[发明专利]一种尼达尼布的制备方法

说明书

本发明涉及一种尼达尼布（I）的制备方法，其制备步骤包括：以2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯（Ⅲ）和苯甲醛（II）为原料，发生缩合反应得到化合物Ⅳ；然后加入卤素或卤化试剂，发生取代反应得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ和化合物Ⅵ在碱的作用下缩合得到尼达尼布（化合物Ⅰ）。该方法反应步骤短，成本低，收率高，使用的试剂环保，适合于工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种尼达尼布的制备方法。

背景技术

乙磺酸尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种口服三重酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于肿瘤治疗，如结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等。针对呼吸系统疾病的研究主要围绕晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和特发性肺间质纤维化（IPF）的临床治疗开展。

2014年6月勃林格殷格翰公司宣布，乙磺酸尼达尼布治疗特发性肺纤维化（IPF）的上市许可申请获得欧洲药品管理局（EMA）的确认、并被EMA纳入加速审批名单。2014年10月15日，美国食品药品监督管理局FDA批准乙磺酸尼达尼布（商品名：Ofev）新的口服药物用于特发性肺纤维化（IPF）治疗。

尼达尼布化学名为(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，其结构式为：

现有技术中尼达尼布的合成方法不多，其中专利CN101883756A中报道了合成式I化合物（尼达尼布）的一种方法，如下式所示：

该方法以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为起始原料，在甲苯中用氯乙酸酐保护氨基基团，然后与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应，再用氢氧化钠脱保护基，最后与化合物VI缩合得到尼达尼布（I）。该文献报道存在如下缺点：工艺路线比较长，上保护基和脱保护基操作繁琐，使用的DMF溶剂不够环保。另外，文献《合成化学》2015年第23卷第8期第763-766页报道的尼达尼布制备路线与CN101883756A基本一致，只是把保护剂氯乙酸酐换成乙酸酐，原苯甲酸三甲酯换成原苯甲酸三乙酯，工艺中存在的问题还是没有解决。

专利CN 104844499A报道了一种一锅法制备尼达尼布的方法，反应式如下：

该方法以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（III）、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙酰胺（VI）为起始原料，在无机碱的作用下2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与苯甲酸甲酯发生α-氢的取代反应，再与化合物VI进行对接，一锅法制备尼达尼布。此路线采用一锅法，而一锅法在实际工业化生产中往往难以控制产品质量，不适合工业化放大，且反应过程中同样用到了DMF溶剂，对环境不利。

本发明以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯和苯甲醛为起始原料，通过设计新的路线，选择安全环保的溶剂和试剂来制备尼达尼布，解决了现有工艺操作繁杂、污染环境、难以实现工业化等问题。本发明简化了工艺操作步骤，安全环保，同时总收率可达80%以上，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简便，安全环保、适合于工业化生产的尼达尼布的制备方法。

为实现上述目的，本发明人设计了一条不同于现有技术的尼达尼布的制备方法，一种尼达尼布（Ⅰ）的制备方法，

其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

（1）以醇类为反应溶剂，苯甲醛（II）与2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（III）发生缩合反应得到化合物Ⅳ；

（2）以卤代烃类为反应溶剂，化合物IV与卤素或卤化试剂发生取代反应，得到化合物Ⅴ；