[发明专利]适配体靶向脂质体载药系统及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于癌症的靶向给药系统，更具体地说，涉及一种适配体靶向 脂质体载药系统及制备方法和应用。

背景技术

脂质体(Liposome)，由磷脂或其他类脂化合物形成的具有双分子层结构 的封闭囊泡，是一种性质稳定、在血液循环中具有长效半衰期的非病毒载体。 将抗肿瘤药物包封在脂质体中，不仅可以保护药物在进入病灶部位前免受机体 酶的分解，延长药物循环时间，增加药物在病灶部位的浓度和作用时间，提高 疗效，降低毒性；而且和其它传递系统相比，脂质体能够提供优越的生物相溶 性、生物可降解性、低毒性、尺寸可控性及表面功能可修饰性。

虽然抗肿瘤药物的脂质体制剂传递药物的高效性，降低了抗肿瘤药物的毒 副作用，增强了癌症的治疗效果。但是以传统的卵磷脂、胆固醇制备的常规脂 质体在体内多被网状内皮系统(reticuloendothelialsystem，RES)吞噬，在血 液循环中驻留时间较短，并且其物理化学稳定性差，储存和应用过程中容易发 生融合聚集，包封药物容易泄漏、表面官能团少、不易进行多功能化修饰，并 且无靶向性、功能单一等。因此，抗肿瘤药物脂质体制剂的稳定性、靶向性和 药物传递效率有待提高。

适配体是一类经筛选得到的单链DNA或RNA，通过三维结构以高亲和力 特异性结合在靶标上，又被称作“化学抗体”。和单克隆抗体相比，适配体分 子量小、易于修饰合成、低毒低免疫原性、组织渗透性强等，因此，适配体被 广泛应用于药物靶向治疗及肿瘤检测等领域。

现有技术中已有研究将核酸适配体通过化学键连接到抗肿瘤药物脂质体 上，以制备适配体靶向脂质体载药系统，增强其稳定性、靶向性和药物传递效 率。但是这些适配体靶向脂质体载药系统仍然采用常规的磷脂如卵磷脂等原料 制备，难以抵抗体内的化学和生物的降解，因而也不适于制备尺寸较小的纳米 颗粒。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对现有常规磷脂制备的适配体靶向脂质 体载药系统稳定性不高的缺陷，提供一种使用鞘磷脂制备的适配体靶向脂质体 载药系统及制备方法和应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种适配体靶向脂质体 载药系统，由核酸适配体、抗肿瘤药物以及使用鞘磷脂制备的纳米脂质体组成， 其中所述抗肿瘤药物包裹在所述纳米脂质体中，所述核酸适配体通过化学键连 接在所述纳米脂质体上特异识别肿瘤细胞。

在根据本发明所述的适配体靶向脂质体载药系统中，所述使用鞘磷脂制备 的纳米脂质体包括鞘磷脂、磷脂稳定剂、胆固醇类成分和功能性磷脂；其中， 所述磷脂稳定剂选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二肉豆蔻酰磷脂酰 乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或多种；所述胆固醇类成 分选自胆固醇及其衍生物、胆甾烷、胆酸和胆汁酸中的一种或多种；所述功能 性磷脂选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺交联物、二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基交联物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 -N-琥珀酰亚胺和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基交联物中的一种或 多种。

在根据本发明所述的适配体靶向脂质体载药系统中，所述适配体靶向脂质 体载药系统的粒径为100-120nm。

在根据本发明所述的适配体靶向脂质体载药系统中，所述核酸适配体为 sgc8、A10、S2.2、AS1411或TLS11a；所述抗肿瘤药物为硫酸长春新碱、阿 霉素、柔红霉素、顺铂或紫杉醇。

在根据本发明所述的适配体靶向脂质体载药系统中，优选地，所述适配体 靶向脂质体载药系统由核酸适配体sgc8、硫酸长春新碱以及使用鞘磷脂制备的 纳米脂质体组成，其中使用鞘磷脂制备的纳米脂质体包括以下成分：鞘磷脂、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙 二醇-马来酰亚胺交联物。

本发明还提供了一种适配体靶向脂质体载药系统的制备方法，该制备方法 包括：

S1、将鞘磷脂、胆固醇类成分、磷脂稳定剂和功能性磷脂按摩尔比为50-60： 35-45：4-5：0.2-0.4溶解在有机溶剂中制备空白脂质体；

S2、使用步骤S1的空白脂质体制备包裹抗肿瘤药物的脂质体；

S3、将核酸适配体连接至包裹抗肿瘤药物的脂质体上，制备适配体靶向 脂质体载药系统。