[发明专利]一种酒石酸唑吡坦舌下片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦舌下片及其制备方 法。

背景技术

舌下片是一种特殊给药剂型，服药方便，将药片置于舌下，无需水送服，药物经黏 膜吸收直接进入血液循环，可有效避免首过效应，降低服用剂量，安全性好，起效快，可迅速 达到治疗目的。

Transcept制药有限公司2011年11月23日宣布，美国FDA已批准其与Purdue公司合 作开发的酒石酸唑吡坦舌下片（商品名为：Intermezzo），用于按需服用治疗夜间觉醒后难 再人眠的失眠症患者。夜间觉醒后难再入眠是一种失眠症类型，在美估计影响到数百万成 人。Intermezzo为FDA迄今批准夜间服药以帮助这类失眠症患者再次人眠的第一个和唯一 一个安眠药。但Intermezzo不应用于治疗距计划起床时间少于4h的夜间觉醒后难再人眠患 者。Intermezzo是一种含有碳酸氢盐一碳酸盐缓冲剂的舌下片，置于舌下后会崩解并随即 为机体吸收。Intermezzo对≤65岁妇女和男子的推荐剂量分别为：在夜间觉醒后难再人眠 时1次服用1.75mg和3.5mg。Intermezzo的此推荐剂量呈性别特异性，这是因为妇女自体内 清除酒石酸唑吡坦的速率低于男子之故。Intermezzo对>65岁失眠症患者的推荐剂量是：在 夜间觉醒后难再入眠时1次服用1.75mg。酒石酸唑吡坦在美最早于1992年获得批准，但该药 除Intermezzo的其它制剂的剂量方案均为在就寝时1次口服5～12.5mg。Intermezzo的安 全性和有效性已得到两项治疗在夜间觉醒后难再人眠患者中进行的安慰剂对照临床试验 的确认。这两项试验一项是睡眠实验研究、一项为门诊患者研究，结果均证实Intermezzo治 疗能较安慰剂显著更快地帮助夜间觉醒后难再入眠的失眠症患者再次人眠。Intermezzo治 疗的最常报告副反应是头痛、恶心和疲劳。Intermezzo具有中枢神经系统抑制作用，故最好 不与其它中枢神经系统抑制剂(如苯并氮卓类、阿片类或三环类药物以及酒等)共用。 Intermezzo存在滥用和成瘾风险，在美被列为Ⅳ类受控物质。

酒石酸唑吡坦的结构式如下：

其pKa为6.2，口腔正常pH值为6.6～7.1，若本品舌下片不加调节口腔的pH值的缓冲剂， 其酒石酸唑吡坦通过口腔粘膜的吸收很低。

本申请人在研发酒石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的等效仿制药时发 现，Intermezzo采用的缓冲剂为碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂，而碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂的 最佳缓冲pH值范围为10.25±0.5，采用已公开的CN100548281及CN101198327中的制备方法 及辅料用量，发现，并不能稳定口腔的pH值在7.8及以上。

另外，碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂缓冲能力，若环境中含有钙离子及镁离子，很快就 失去缓冲性质，故处方中若含有润滑剂如硬脂酸镁等，就会失去在口腔中的缓冲活性。

同时，参比制剂酒石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）在口腔的崩解时限为1 分20秒，其润湿时间及吸水比对于快速睡眠的人均不理想。

本申请人，对于仿制药酒石酸唑吡坦进行重新评价时，根据快速睡眠的特点，进行 了新的、大量的处方工艺研究，选择了以甘氨酸和氢氧化钠的缓冲剂，其最佳缓冲pH值范围 为8.6～10.6，有效地稳定了口腔的pH值在7.8及以上。

为了改善参比制剂石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的崩解慢、润湿时间 长及吸水比低的问题，本申请人采用了加入升华剂及超级崩解剂的做法，全部改善了参比 制剂石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的理化性质及质量属性。而原研处方中均没 采用这些新的方法。

正是克服了以上弊端，我们开发了一种新的参比制剂石酸唑吡坦舌下片，由此完 成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种酒石酸唑吡坦舌下片，第二目的是提供一种酒石酸 唑吡坦舌下片的制备方法。

为了实现上述第一目的，本发明提供了如下技术方案：