[发明专利]高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明公开了高纯度((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：将((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂，加入氢化钠，升温反应后在低温条件下滴加3‑吡啶磺酰氯，搅拌反应1‑3h，过滤得到((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；将该溶液加入纯化水，调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，滤饼干燥后用异丙醚、正庚烷混合溶液打浆，抽滤、干燥得到高纯度产品。本发明工艺简单，安全可靠，制备的富马酸沃诺拉赞中间体((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的产率和纯度高，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

以奥美拉唑、兰索拉唑的质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎等，广泛的应用于临床。富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。作为钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，它通过抑制K⁺对H⁺、K⁺-ATP酶(质子泵)结合，来抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子泵抑制剂(PPIs)，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡/十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。

((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯为富马酸沃诺拉赞关键中间体，Y.Arikawa等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中报道需要柱层析进行分离，不利于富马酸沃诺拉赞工业化生产。因此开发富马酸沃诺拉赞关键中间体((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯新的合成工艺、简化合成操作，降低成本，提高产率，对富马酸沃诺拉赞这一款吸金的抗胃酸药物具有重要意义。

发明内容

针对Y.Arikawa等公开的合成路线中存在的不足，本发明对上述合成路线进行工艺优化，提供一种((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的优化制备工艺，该工艺简单、安全、高效，简化了合成操作，降低了成本，提高了产率。

步骤如下：

S1.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备：

将((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂，氮气保护下降温至-10～5℃加入氢化钠，升温反应，再降温至-10～5℃滴加3-吡啶磺酰氯，升温反应1-3h，过滤反应液得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；

S2.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的纯化：

将((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶液加入纯化水，用1～10％稀酸调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，用异丙醚、正庚烷混合溶液打浆，抽滤、干燥得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯精品。