[发明专利]一种高稳定性的缬沙坦制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种含有缬沙坦的药物制剂及其制备方 法。

背景技术

缬沙坦(valsartan，化学式见FormulaⅠ),化学名:N-(1-氧戊基)-N-[4- [2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT₁) 受体拮抗剂,具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受 性好。

交联聚维酮是近年来开发的优良新辅料之一，由于具有很强的吸水膨胀性和 优良的崩解性能，所以与交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠并称为三大超级崩解 剂。超级崩解剂的作用原理主要有：毛细管作用(wicking)、润湿热(heatof wetting)、变形恢复(deformingrecovery)、颗粒间排斥力(particle‐particle repulsion)、膨胀作用(swelling)，在实际应用中，常常是多种作用相结合的结果。 交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无形成凝胶的 倾向。其主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和 填充剂。交联聚维酮在直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用的浓度一般为 2％～5％,并可根据实际情况进行调整。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果 不会经时而变。颗粒的松密度随主药用量的增加而降低，但密度改变不明显。用 本品作崩解剂压得的片剂硬度大、外观光洁美观、崩解时限短、溶出速率高。

交联聚维酮是NVP在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强酸、强碱以 及一般有机溶剂的交联聚合物。它的合成方法有NVP单体与多不饱和基化合物 (如双官能团交联剂)共聚法、NVP单体自交联聚合法和PVP交联法。采用NVP 自交联聚合法可以得到高交联度的水不溶性交联聚维酮；而共聚法则可以得到具 有超强吸水保水能力的交联聚维酮。采用不同的方法合成的交联聚维酮，其某些 性质会有不同，应用领域也各不相同。

申请人通过对现有缬沙坦制剂进行测试时发现，其稳定性效果不是很理想， 长时间放置会产生很多杂质，影响到药品的稳定性和安全性。

为此，申请人对缬沙坦药物进行大量研究。研究初期，我们选用同一厂家不 同批次的交联聚维酮作为崩解剂制备得到的缬沙坦口服固体制剂，并对该制剂进 行稳定性测试。实验结果显示，产品的稳定性表现差异非常大，主要表现在缬沙 坦降解杂质缬沙坦乙酯增加速度的不同。进一步通过分析交联聚维酮的理化性 质，令人惊异的发现，表面pH值的不同是造成缬沙坦制剂稳定性差异大的主要 原因。在随后的研究过程中，通过对配方的不断改进，最终得到一种稳定性好、 安全性高的缬沙坦药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有缬沙坦的药物组合物。

本发明通过控制交联聚维酮的表面pH，能够有效控制在中间条件下(30℃ /65％RH)缬沙坦制剂中的降解杂质缬沙坦乙酯的增长，从而延长缬沙坦制剂的 存储时间，提高产品的稳定性。

本发明所述的药物组合物由缬沙坦、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成， 其中崩解剂为交联聚维酮，其表面pH范围为3.3～3.86之间。

具体的，本发明所述的药物组合物，由以下重量配比的成分组成：

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，优 选硬脂酸镁。

其中，所述助流剂为二氧化硅。

其中，所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种， 优选微晶纤维素。

优选的，本发明所述的药物组合物，由以下重量配比的成分组成：

本发明所述的药物组合物可以制备成任何药物剂型。这些剂型包括：片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷 雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、颗 粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。

本发明的另一个目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分缬沙坦与适量填充剂进行预混合；

(2)向混合料中加入适量填充剂和崩解剂继续进行混合；

(3)向混合料中加入助流剂和润滑剂进行混合；