[发明专利]瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及瑞格列奈盐酸二甲双胍的药物组合物及其制剂工艺。将瑞格列奈进行干法制粒，将盐酸二甲双胍进行湿法制粒，再将两种颗粒物进行混合、压片，解决了瑞格列奈与盐酸二甲双胍的相容性问题。其中瑞格列奈颗粒适用微晶纤维素作为填充剂与崩解剂，葡甲胺作为碱性剂，十二烷基硫酸钠作为增溶剂，硬脂酸镁为润滑剂。该制剂复方含量溶出快，瑞格列奈和二甲双胍溶出一致，并且在各个溶出介质中溶出稳定；产品有关物质少，稳定性，质量可控，保证了药品的安全性。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及保存稳定性优异的瑞格列奈和盐酸二甲双胍固体制剂及其制备方法。

背景技术

瑞格列奈如式(I)所示，为S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。瑞格列奈二甲双胍片用于辅助饮食和运动改善已经接受瑞格列奈类药物和盐酸二甲双胍治疗的、或者已经接受美格列奈类药物单药治疗及盐酸二甲双胍单药治疗不能充分控制血糖的II型糖尿病成年患者的血糖控制。

由于瑞格列奈在水中的溶解度小，仅为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍速率合适，瑞格列奈就会释放不出来。而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住二甲双胍的释放，而导致二甲双胍的突释。CN101843617A将瑞格列奈、二甲双胍分别采用不同的骨架材料压制双层缓释片，得到两个药物均有合适释药速率的处方工艺，或者将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料分别压制小片，按照比例灌装胶囊，已解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步缓释的问题。

上述双层缓释片或分别压制小片对设备要求过高，难以工业化，且双层缓释片在制备过程会导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放放出药物。

在进行瑞格列奈和盐酸二甲双胍的相容性研究时发现，二者在高温条件下相容性较差。CN103385878指出，瑞格列奈和二甲双胍在湿热状态下共存时会生成一种未知杂质，且该杂志随放置时间增加而增加，现有的改进技术大多采用瑞格列奈和二甲双胍湿法混合后制粒后干燥的方式，经该方法制备得到的瑞格列奈二甲双胍片的有关物质明增高，且在放置过程中该杂质逐渐增大。

瑞格列奈与盐酸二甲双胍均对治疗糖尿病等有效，提供包含这两种药物作为活性成分的稳定的制剂能，提高药品的稳定性及安全性的任务十分迫切。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，旨在提供一种安全、稳定的瑞格列奈二甲双胍药物组合物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及瑞格列奈二甲双胍的药物组合物，其包含瑞格列奈部分和盐酸二甲双胍部分和外加药用辅料。

其中，瑞格列奈部分，基本上不含盐酸二甲双胍。

其中，盐酸二甲双胍部分，基本上不含瑞格列奈。

优选的，所述瑞格列奈部分，以重量百分比计，由下列组分组成：

(a)1％至10％的瑞格列奈；

(b)一种或多种80％至95％的填充剂；

(c)一种或多种1％至5％的碱性剂；

(d)一种或多种0.1％至5％的增溶剂；

(e)一种或多种1％至5％的润滑剂。

更优选的，所述填充剂为微晶纤维素；所述碱性剂为葡甲胺；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。

更优选的，所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞格列奈与增溶剂的重量比为10-1:1。