[发明专利]一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物：主要由活性成分吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂、pH调节剂和注射用水组成。该制剂产品呈疏松块状物，加水后迅速溶解，复溶性好，长期保存未发生萎缩情况；冻干时间短，极大的节省了生产成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法。

背景技术

全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。此外，这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用。

新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶-次黄嘌呤核苷酸脱(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

利用现有技术制得的吗替麦考酚酯冻干组合物外观稳定性差，在高温及长期存放过程中容易发生萎缩；同时该冻干组合物冻干方法复杂，用时较长，大大增加了其制备的成本。

发明内容

针对上述出现的问题，本发明提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物：主要由活性成分吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂、pH调节剂和注射用水组成。

所述的稳定剂为柠檬酸，所述的助溶剂为苯甲酸钠。

所述的稳定剂的浓度(稳定剂的质量g/注射液总体积ml)为0.03～0.05％，优选为0.04％。

所述助溶剂苯甲酸钠浓度(苯甲酸钠质量g/注射液总体积ml)为3.0％～5.0％，优选为4.0％。

所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、硫酸、乙酸或苯磺酸中的一种或几种的混合溶液，优选为盐酸。

所述的pH范围为2.7～3.3，优选为3.0。

本发明进一步提供了上述吗替麦考酚酯冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂，加入预冷至室温的注射用水，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH至2.7～3.3，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

本发明还提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物的冷冻干燥方法，所述冷冻干燥方法不仅适用于本发明所述吗替麦考酚酯冻干组合物，还适用于其他吗替麦考酚酯冻干组合物。所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-41～-45℃之间，时间约2～4小时；预冻温度优选为-43℃，预冻时间优选为3小时；

2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，优选为-15℃；用时约2～4小时，优选为3小时；保温时间约8～12小时，优选为10小时；