[发明专利]一种治疗糖原累积症的葡萄糖缓释制剂

说明书

本发明提供了一种治疗糖原累积症的葡萄糖缓释制剂及其制备方法，本发明属于药物制剂领域。本发明葡萄糖缓释制剂由葡萄糖丸芯和薄膜衣两部分组成，是以葡萄糖一水合物、微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、柠檬酸三乙酯、乙醇、纯化水为原料，利用现代制剂工艺制备而成的缓释制剂。经释放度测定试验证实，本发明的葡萄糖缓释制剂具有良好的缓释性能，能够在6个小时内逐步缓慢释放，三种不同处方葡萄糖缓释制剂在6小时时的释放率为40‑70％，从而可代替生玉米淀粉用于治疗糖原累积症。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，本发明提供了一种治疗糖原累积症的葡萄糖缓释制剂及其制备方法。

背景技术

糖原累积症(glycogen storage disease，GSD)是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。目前，糖原累积症仍属于罕见病范畴，鉴于其酶缺乏种类的差异所导致的复杂的疾病分型，关于其发病率各国尚无准确的统计数据，根据欧洲资料，欧洲范围内该病的发病率约为1/20000～1/25000。

糖原是由葡萄糖单位构成的高分子多糖，主要贮存在肝和肌肉中作为备用能量，正常肝和肌肉分别含有约4％和2％糖原。摄入体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)。然后由糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链；每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1，4位连接的葡萄糖转移成1，6位连接，形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的大分子。糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为10～15个葡萄糖单位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释放1－磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1，4糖苷键，并且当分枝点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱支酶(淀粉1，6－葡糖苷酶)将其中的三个残基转移至其他直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。与此同时，脱支酶可以解除α-l，6-糖苷键连接的最后一个葡萄糖分子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1，4葡糖苷酶(酸性麦芽糖酶)也能水解不同长度的葡萄糖直链，使之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原累积病。

GSD是由于患者缺乏糖原代谢有关的酶，从而不能正常合成或代谢糖原，使糖原合成或分解发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于酶缺陷的种类不同，造成的糖原代谢病至少可分为13种临床类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受累为主。其中早发型糖原累积症Ⅱ型，通常在1岁 内发病，累及多个器官，尤其是心脏，严重可致命。

糖原累积症的主要临床表现为肝大、低血糖，包括Ⅰa型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕见的Ⅰb型(G-6-P微粒体转移酶缺乏)、Ⅲ型、Ⅵ型和伴X染色体与常染色体隐性遗传的磷酸酶β激酶缺乏。肌-能量障碍性糖原累积症主要表现为肌肉萎缩、肌张力低下、运动障碍，包括Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅶ型，磷酸甘油变位酶缺乏和LDHM亚单位缺乏另有Ⅱ型、Ⅳ型等。

本病系遗传性疾病，患儿出生时即发病，随着年龄的增长，出现明显低血糖症状，如软弱无力、出汗、呕吐、惊厥和昏迷，并可以出现酮症酸中毒，因糖原逐渐累积而出现肝脾大。患儿生长发育迟缓，智力无障碍，体型矮小、肥胖，皮肤颜色淡黄，腹部膨隆，肝脏显著增大，质地坚硬，肌肉发育差，无力，尤其以下肢最为显著。多数患此病症者不能存活至成年，往往死于酸中毒昏迷。轻症病例在成年后可以获得好转。