[发明专利]4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的制备方法，属于化工和化学医药领域。

背景技术

喹啉环是具有很强生物活性的一类杂环，特别是卤代喹啉类化合物具有广谱的生物活性。喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗，也具有抗真菌、抗结核、抗丝虫等。某些化合物已经商品化，例如奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。沙奎那韦(Saquinavir)是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂；阿立哌唑(Aripiprazole)适用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。在农药研究中，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提供了新的途径，近年来已有多个含有喹啉结构的化合物作为农药品种投放市场，而且各大农药公司仍不断进行探索研究，以期开发出理想的新农药产品。例如苯氧喹啉(quioxyfen)是高效防治白粉病药剂；二氯喹啉酸是喹啉类除草剂，可很好的防除稻田稗草且对高龄稗草有效。部分4-喹啉胺类化合物具有杀菌活性、杀虫杀螨活性、有些对白粉病、稻瘟病、锈病和霜霉病都有很好的防治效果。部分4-氨基喹啉衍生物是痛敏肽拮抗剂，具有止痛作用，而4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉是制备4-氨基喹啉衍生物的前体。鉴于喹啉是具有很强药物生理活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性，这为合成先导化合物、改造和修饰药物结构提供了捷径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，特别是制备痛敏肽拮抗剂的前体的4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉，所用的原料和试剂廉价易得，合成方法简单也行，反应条件温和，为合成4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉化合物开辟一条简便的合成路径。具体为4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：

1)以4-氨基-3-溴喹啉为起始主原料，首先将浓硫酸加入到4-氨基-3-溴喹啉中，得黑色溶液；

2)向黑色溶液中加入过量浓硝酸，并搅拌1-2h；

3)反应完毕后，加入碱液碱化，过滤、洗涤、干燥，得粗产物；

4)将粗产物纯化，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。

其合成路线为：

作为优选，所述步骤1)中浓硫酸的质量为4-氨基-3-溴喹啉质量的13-17倍。

作为优选，所述反应温度为0°。

具体地，所述步骤3)为：反应完毕后，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化，抽滤得到固体，用水洗涤，干燥，得粗产物。

作为优选，所述氢氧化钠的浓度为50wt％。

具体地，所述步骤4)中粗产物纯化方法为：把粗产物溶解在热的二甲亚砜中，回流条件下再加入丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉。

其中，采用硝酸和硫酸混酸进行硝化，硫酸既是催化剂，又是溶剂，还可以和氨基反应。首先在4-氨基-3-溴喹啉中加浓硫酸(溶液成黑色，放热反应)，使得氨基成为硫酸铵盐，这样的好处有二点：一是形成硫酸铵盐之后，氮上带有正电荷，它是强吸电子基团，使得吡啶环钝化，亲电取代反应在苯环上发生，得到所需要的产物；二是氨基成盐之后，不容易被硝酸氧化。为了促使反应完全，硝酸是过量的，硝化反应放热。引入一个硝基之后，使得苯环也钝化，即使硝酸过量，也不会发生再继续发生硝化反应。反应控制在0℃反应，也是为了防止氨基被氧化和再继续发生硝化反应。反应毕，在混合物中加入碎冰，用氢氧化钠使其碱化，氨基游离出来，产物析出沉淀，固体用冷水洗涤，除掉残留的无机盐。把粗产物溶解在热的二甲亚砜中(溶液黑色)，回流条件下再加适量丙酮，直到溶液变成混浊，冷却析出黄色粉末状固体，抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，得到纯的产物。

其中4-氨基-3-溴喹啉可以在市场上购得，也可以通过以下方法进行合成，其合成路线为：

以4-氨基喹啉为其实原料，

(1)按照下述摩尔比称取各原料：

4-氨基喹啉：1.0

液溴：1.1-1.3

(2)进行苯环溴代反应：