[发明专利]一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

复乳作为一种药物载体，对药物具有包封、保护、缓控释及促吸收的作用，在药学、食品、化妆品、农业等领域广泛应用。尤其是水包油包水型复乳，对水溶性药物有很好的溶解性，又能改善水溶性药物的皮肤渗透性，促进吸收，相比普通油包水型乳剂而言，整个体系粘度低，不油腻，具有极好的皮肤触感，更易为患者所接受。然而复乳是一种热力学不稳定体系，在制备、储存和运输的过程中，由于扩散或者油膜的破裂以及内液滴与外水相的合并，内水相中的药物会转移到外水相中，药物外泄而出现包封率下降，改变复乳的结构，影响复乳的作用。复乳的不稳定性极其限制了它在各领域中的进一步应用。目前，对于改善复乳的稳定性研究主要集中在以下两个方面：在内外水相中添加高分子物质、渗透活性物质，如阿拉伯胶和黄原胶的混合物、明胶、卡波姆、磷脂、氯化钠、葡萄糖等；固化复乳，选择性的胶凝或硬化中间流体，也可以通过降温来固化中间相。

冰冻复乳是选用一种具有低熔点(相转变温度)的油相制备的在室温下为液态在冷藏环境下为固态的复乳，放置在冰箱中冷藏可形成固体，不发生分层、转相、絮凝等变化，室温或者体温下，通过温度的改变，固态的复乳又能融化形成液态的复乳，并保持复乳的结构特征，从而释放药物。冰冻复乳相比普通复乳而言，最大优势在于能显著提升复乳的稳定性，在储存和运输的过程中只要保证温度，即能维持其稳定性，有利于促进复乳的工业化应用和发展。

双氯芬酸钠为苯乙酸类衍生物，属非甾体类抗炎药，为非选择性环氧酶抑制剂，其抗炎、镇痛、解热作用非常强，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、神经炎、红斑狼疮，缓解各种疼痛，如软组织风湿性疼痛，运动后损伤性疼痛、癌症和手术后疼痛等，以及各种原因引起的发热。常见的给药途径有口服、经皮给药、直肠给药、眼科外用、肌肉注射、静脉注射，外用制剂相比口服制剂而言，能减轻其胃肠道反应，同注射用制剂相比更为方便，患者顺应性更好，具有其独特的优势。

因此，本发明结合双氯芬酸钠的特点和外用制剂的优势，以冰冻复乳作为载体，制备的双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂，与传统的液体复乳相比，大大提高了体系的稳定，又保留了复乳作为载药体系的优势；与传统的口服制剂相比，复乳促进药物经皮吸收，提高双氯芬酸钠局部药物浓度，减少用药次数，又可减少药物不良反应，在小剂量给药时，能最大程度发挥药物的作用，提高生物利用度。

发明内容：

本发明的目的是克服现存的复乳应用时的限制，提供一种稳定的双氯芬酸钠冰冻复乳经皮给药制剂及其制备方法。

本发明中所述的双氯芬酸钠冰冻复乳为水包油包水型复乳，由内水相、油相、外水相三相组成，油相为棕榈酸异丙酯，其熔点为11-13℃，在室温下为液态，经冷藏后可凝固成固态。复乳中初乳：外水相体积比为2∶1，各相中各组分在体系中所占比重如下：双氯芬酸钠浓度为1mg/ml，甘油单油酸酯浓度为0.5-10％，优选浓度为5-10％，聚山梨酯80浓度为0.5-5％，优选浓度为2-3.75％，大豆磷脂浓度为0-2％，优选浓度为1-2％。所述的双氯芬酸钠冰冻复乳采用二步乳化法制备，第一步乳化方式优选高速剪切，剪切速率为2500-9000rpm，5min，优选5000-7500rpm，5min，第二步乳化方式优选磁力搅拌，搅拌强度为250-1000rpm，5-30min，优选350-500rpm，15-20min。

本发明的具体技术方案如下：

称取定量的双氯芬酸钠溶解于纯化水中，超声分散形成双氯芬酸钠混悬溶液，备用。称取一定量的大豆磷脂于干净小烧杯中，加入适量无水乙醇，超声溶解后加入双氯芬酸钠混悬溶液中，超声5-10min，形成双氯芬酸钠均匀溶液，作为内水相。加入的大豆磷脂为复乳体系质量的0.5-2％。

在一定量的油相棕榈酸异丙酯中加入乳化剂甘油单油酸酯，磁力搅拌均匀，作为油相待用，其中加入的甘油单油酸酯的量为整个复乳体系的0.5％-10％。

在纯化水中加入乳化剂聚山梨酯80，磁力搅拌均匀，作为外水相备用，其中加入的聚山梨酯80的量为整个复乳体系的0.5％-5％。

将制备好的油相和内水相以1∶1的比例，在磁力搅拌的条件下，将上述内水相逐滴加入油相中，水浴60℃，500rpm，30min，挥去体系中的无水乙醇，形成预初乳后，高速剪切5min，得到初乳，将初乳逐滴加入外水相中，磁力搅拌5-30min，形成复乳。密闭放置冰箱中4℃冷藏24h，得到冰冻复乳。