[发明专利]一种2‑叔丁氧羰基‑10‑羰基‑8‑氧代‑2,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的实用性合成方法。

背景技术

螺环化合物目前是非常热门的研究方向，在新药研制上越来越受到各新药研发企业的青睐，2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷（CAS号为1251016-99-5）未见有工业化合成路线报道。作为一类新颖的螺环化合物，研究它的合成路线变得非常重要，因此本发明的目的就是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法，主要解决过度保护基团的转化的技术问题。

发明内容

本发明的目的是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法，主要解决过度保护基团的转化的技术问题。

本发明的技术方案：2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，包括以下步骤：

第一步，将二异丙基胺锂、四氢呋喃正庚烷混合溶液氮气保护下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氢呋喃溶液中，随后缓慢加入苄基氯甲醚，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶；第二步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中，加入雷尼镍，氢化反应过夜，之后过滤浓缩得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶；第三步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第四步，向1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中，加入钯碳和醋酸，氢化反应过夜，过滤后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第五步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸钾溶解在甲醇中，搅拌反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶；第六步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷，加入三乙胺，降温滴加氯乙酰氯，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶；第七步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶的四氢呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇钾，反应处理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷。反应式如下：

。

第一步反应温度-78℃，反应时间1小时；第二步反应温度是室温；第三步反应温度0℃到室温，反应时间1小时；第四步反应温度为50℃；第五步反应温度为80℃，反应时间0.5小时；第六步反应温度为-20℃到室温，反应时间1小时；第七步反应温度为室温，反应时间1小时。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1-叔丁氧羰基-3-氰基哌啶和苄基氯甲醚，通过七步合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷，节约了合成成本，并可大规模进行生产。

具体实施方式

实施例1

1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶（化合物2）的合成

将国产二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液8.5 mL加入一250 mL三口瓶中，氮气保护下降温到-78℃。将3 g的化合物1溶解在15 mL的四氢呋喃溶液中，缓慢加入到上述二异丙基胺锂溶液中，控温搅拌1小时候，将2.24 g苄基氯甲醚控温下滴加入，反应1h，这时加入50 mL包涵氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍，无水硫酸钠干燥后，旋干后得到4.3g深红色油状化合物2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:1.49 (s, 9 H) 1.62 -1.65 (m, 2 H) 1.79 – 1.81 (m, 1 H) 2.00 – 2.02 (m, 1 H) 2.80 – 2.91 (m, 2 H) 3.45 - 3.52 (dd, J =9.2 Hz, 9.2 Hz, 2 H) 3.98 – 4.05 (m, 1 H) 4.24 – 4.27 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 7.34– 7.38 (m, 5 H)。

叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶（化合物3）的合成