[发明专利]一种艾格列净中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种艾格列净，具体来说是一种艾格列净中间体及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着居民生活水平的提高，糖尿病发病率有逐年升高的趋势，糖尿病的防治已经引起全球各国政府及卫生部门的关注。世界各国都对糖尿病药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。糖尿病在临床分两种类型：1、胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)。2、非胰岛素依赖型糖尿病(即Ⅱ型糖尿病)。II型糖尿病发病率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。

目前，临床治疗II型糖尿病的方法主要的是药物治疗。而已经上市的II型糖尿病治疗药物有：磺脲类降糖药物、双胍类降糖药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2抑制剂。

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2是一类低亲和力、高容量性的转运体系，特定表达于肾小管S1段，是肾钠葡萄糖重吸收中的重要转运体，其功能异常可导致出现尿糖。针对这一新靶点，SGLT2抑制剂这种新型的治疗方式便应运而生，通过抑制SGLT2，阻止了肾小管对葡萄糖的重吸收，并排出过量的葡萄糖，从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。

艾格列净，又名恩格列净。日本Kotobuki于2014年1月批准其上市，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。美国食品药品管理局(FDA)于2014年8月1日批准其用于II型糖尿病的治疗，艾格列净是一类重要的SGLT2抑制剂。总结其现有合成路线如下：

Xiao-junWang等人报道过此条路线，现有的中国专利和外国专利路线大都也采用这条路线：以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料，经傅克反应、取代反应和羰基还原后得到关键中间体IV，葡萄糖片段选择TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII，在得到这两个关键中间体后，中间体IV在正丁基锂作用下与TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII反应，不淬灭直接与甲磺酸的甲醇溶液反应得到化合物V，经过乙酰基保护羟基后在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的条件下还原得到化合物I。该路线基于锂试剂与TMS保护葡萄糖内酯的偶联反应，主要缺点是此偶联反应要求极低的反应温度来保证内酯不会开环，TMS保护基不稳定，且该路线可能有差向异构体杂质的生成。偶联反应后需要二次保护羟基提纯，反应的操作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种艾格列净中间体及其制备方法和应用，所述的这种艾格列净中间体及其制备方法和应用解决了现有技术中制备艾格列净的方法操作复杂、产品质量不易控制的技术问题。

本发明提供了一种艾格列净中间体，其结构式如下：

进一步的，所述的一种艾格列净中间体的制备方法通过中间体IV的化合物和中间体III的化合物进行偶联反应来制备，

进一步的，所述的一种艾格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)通过中间体IV的化合物与正丁基锂试剂反应制备有机锂试剂IV’；

(2)通过有机锂试剂IV’与ZnBr₂和LiBr的混合物反应得到制备有机锌试剂IV”；

(3)通过有机锌试剂IV”与2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖进行偶联反应得到特戊酰基保护的艾格列净中间体；

进一步的，在步骤(1)中，所述的化合物IV与正丁基锂试剂的摩尔比为：1mol：0.5-2.0mol，优选1mol:1.2mol；控制温度为-80～35℃，优选-20℃；反应时间为1-30h，优选3h；溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合，优选甲苯。

进一步的，在步骤(2)中，所述的化合物IV’与ZnBr₂和LiBr的混合物的摩尔比为1mol：0.3-1.2mol优选1mol：0.6mol；，所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的摩尔比为1mol：1mol，控制温度为-70～-35℃，优选0℃；反应时间为0.5-6h；优选1h；溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合，优选二丁醚。