[发明专利]地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法有效
申请号: | 201511010934.4 | 申请日: | 2015-12-30 |
公开(公告)号: | CN105566248B | 公开(公告)日: | 2019-03-26 |
发明(设计)人: | 赵飞;陈玮;吴一尘;曾淼;徐剑锋 | 申请(专利权)人: | 苏州开元民生科技股份有限公司 |
主分类号: | C07D281/10 | 分类号: | C07D281/10;C07D303/48;C07D301/02 |
代理公司: | 南京苏科专利代理有限责任公司 32102 | 代理人: | 陆明耀;姚姣阳 |
地址: | 215021 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 尔硫卓 手性 中间体 选择性 合成 方法 | ||
1.地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤一、在反应器中加入L-薄荷醇、与L-薄荷醇相比,0.01~0.1当量的DMAP(N,N-二甲基-4-氨基吡啶)和第一溶剂,搅拌溶解后加入相较于L-薄荷醇1.0~2.0当量的缚酸剂,之后滴加相较于L-薄荷醇1.0~2.0当量的氯乙酰氯,滴加完毕搅拌反应,反应完毕后加水分层,去掉水层后剩余的有机层干燥后浓缩至干,得到中间产物1;
步骤二、在反应器中加入浓度为20%~30%甲醇钠甲醇溶液,其中甲醇钠含量为相较于中间产物1而言,1.0~2.0当量;
将相较于中间产物1,1.0~2.0当量的大茴香醛、步骤一得到的中间产物1和甲醇溶剂混合均匀后滴入反应器中,滴加完毕搅拌反应;
反应结束后反应液慢慢倒入冰水中,搅拌后过滤,滤饼加入第二溶剂溶解后分层,去掉水层后剩余的有机层干燥后加入第三溶剂析晶,过滤后所得固体为中间产物3;所述第三溶剂为沸点120℃以下的醚类或者沸点120℃以下的烷烃;
步骤三、向反应器中加入步骤二得到的中间产物3和第四溶剂,升温至90℃~150℃的过程中滴加与中间产物3相比1.0~2.0当量的邻氨基苯硫酚,滴加完毕搅拌反应;反应温度为90℃-150℃,反应结束后降温析晶,过滤、该步反应溶剂洗涤、干燥,得到中间产物4;
步骤四、向反应器中加入步骤三得到的中间产物4和碱液,其中碱液中碱含量为相比于中间产物4,1.0~2.0当量,5℃~40℃的条件下保温反应至结束后加酸调节pH至2~4,对析出物过滤、水洗得中间产物5湿品;
步骤五、向反应器中加入步骤四得到的中间产物5和第五溶剂,完全溶解后分层,去掉水层后剩余的有机层升温至90℃~150℃反应,分水器分水直至反应完全;
反应结束后降温析晶,过滤、该步反应溶剂洗涤、干燥,得到地尔硫卓手性中间体;步骤二中使用的第二溶剂为沸点140℃以下的酯类或者沸点150℃以下芳烃或取代芳烃,步骤三中使用的第四溶剂为沸点100℃~150℃的芳香烃或取代芳香烃,滴加温度为90℃~140℃;步骤五中使用的第五溶剂为沸点100℃~150℃芳香烃或取代芳香烃;以上反应式如下所示,
2.根据权利要求1所述的地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于:步骤一中使用的第一溶剂为5碳以下卤代烃或者四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于:步骤一中使用的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于:步骤二中滴加反应温度为-10℃~20℃。
5.根据权利要求1所述的地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于:步骤四中使用的碱液为浓度2%~50%的氢氧化钠溶液或浓度2%~50%的氢氧化钾溶液,反应温度为20℃~30℃。
6.根据权利要求1所述的地尔硫卓手性中间体的合成方法,其特征在于:步骤四中使用的酸为浓度5%~40%的盐酸或硫酸。
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