[发明专利]地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法

说明书

本发明提供一种地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法，以大茴香醛、氯乙酰氯和L‑薄荷醇为原料，先将氯乙酰氯和L‑薄荷醇进行酯化反应得中间产物1，再与大茴香醛进行Darzens缩合反应，生成非对映异构体中间产物2和中间产物3，精制后可得到光学纯的中间体3，中间体3与邻氨基苯硫酚反应得到中间产物4，中间产物4水解后得中间产物5，中间产物5环合得到产品。本发明的优势在于氯乙酰氯和L‑薄荷醇形成的酯在与大茴香醛Darzens缩合反应时会有选择性，更多生成目标产物，再利用目标产物和异构体之间的溶解性差异可以直接得到光学纯的中间体，无需复杂的拆分过程，且收率大大提高。显著提高了主原料大茴香醛的利用率，降低了成本。

技术领域

本发明涉及一种地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

地尔硫卓(diltiazem) 化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐，属于选择性钙通道阻滞剂。地尔硫卓是苯并硫氮卓类钙拮抗剂，最初由日本田边公司研发，并于七十年代初在日本首先上市，后相继以地尔硫卓、硫氮卓酮、惜尔心等名称在美国、日本、法国、西班牙等国上市。目前合成地尔硫卓的路线主要是先合成D-cis-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，再通过N-烷基化、O-乙酰化两步反应得到产品。本发明的目标产物即为D-cis-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，该手性中间体为地尔硫卓合成的关键中间体。

D-cis-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮的合成方法以大茴香醛为原料的合成报道主要有如下：

专利WO2014030106介绍了大茴香醛先氯乙酸甲酯缩合形成消旋的环氧酯，再在脂肪酶催化下拆分得到光学纯的中间体，此后与邻氨基苯硫酚反应开环再在甲磺酸催化下形成七元环得到产品。该方法因形成的环氧酯没有选择性，不能直接得到光学纯中间体，需要后续进行拆分，且拆分收率仅能做到48%左右，原料利用率较低，成本较高；类似路线报道还有Tetrahedron: Asymmetry，Volume 20 Issue 24，Pages 2854-2860。

中国药物化学杂志，Volume 19，Issue 6，Pages 412-415介绍了大茴香醛先氯乙酸甲酯缩合形成消旋的环氧酯类衍生物，再与邻氨基苯硫酚反应开环，开环后产物使用氨基酸拆分得到光学纯的中间体，此后水解再环合形成七元环得到产品。该方法形成的环氧酯同样没有选择性，且拆分前需要先将环氧结构开环，更增加了邻氨基苯硫酚的消耗，原料利用率低，成本较高。

选择性环氧化的合成路线见于文献Journal of Organic Chemistry，Volume 57，Issue 3，Pages 851-856报道，该文献先用氯乙酰氯和(1R,2S)-(-)-反式-2-苯基-1-环己醇反应生成氯乙酸酯类衍生物，再使之与大茴香醛缩合形成环氧酯结构，中间体纯化后可得到光学纯的中间体，再与邻氨基苯硫酚反应开环，后水解、关环得到产品。该方案所用的(1R,2S)-(-)-反式-2-苯基-1-环己醇价格很贵，且不宜大量获得，导致该方案成本较高。

其他的报道路线大多不以大茴香醛为起始原料，如Synthesis，Issue 15，Pages2405-2409文献以2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙酸甲酯为起始原料；WO2004058734和US20040127704以4-碘苯甲醚为起始原料；WO 9413828以3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯为起始原料等。这些路线大多路线较复杂，且反应需要使用昂贵的试剂，并且成本都比较高。

发明内容