[发明专利]一种阿折地平的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿折地平的制备方法，采用氰乙酸与间硝基苯甲醛作为起始物料，二者进行Knoevenagel反应，生成化合物1；化合物1的氰基水解后生成化合物2；化合物2在DCC作用下与1‑二苯甲基‑3‑吖丁啶醇成脂生成化合物3；化合物3与3‑氨基巴豆酸异丙酯在碱性条件下进行Hantzsch合环生成阿折地平粗品；粗品经精制后得阿折地平精品。该方法操作简单，反应产物易于分离，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿折地平的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

阿折地平为第三代二氢吡啶类的代表药物，与第一代、第二代二氢吡啶类药物相比，其服用后作用时间长，扩血管后不引起反射性交感神经兴奋，不良反应小且几乎无负性肌无力作用。由于以上优点使阿折地平受到越来越多高血压心绞痛等病人的青睐。

阿折地平的合成方法主要有两种：

（1）化合物I与化合物II经Hantzsch反应制得阿折地平，例如CN103130700，CN102453023、EP0266922等均采用此法：

（2）化合物I、间硝基苯甲醛、乙酰乙酸异丙酯经一锅法制备阿折地平，例如CN100352818：

上述两种方法均要用到关键物料脒化物——化合物I。该物料的合成采用1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯经Pinner法合成，此方法首先在酸性条件下对氰基化合物亲核加成生成中间体产物，再与氨供体反应生成脒化物。诸多专利（例如CN103130700、CN102453023等）均采用通盐酸气作为酸化条件，该操作对设备及人员的损害都较大。此外1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯中除了含有氰基外还含有酯基，在酸化过程中，除了发生氰基水解外还能可能发生酯基水解，条件控制不好则生成较多酯水解副产物，因此在脒化物制备过程中要求无水操作，所用氯化氢，溶剂及氨气均要干燥。以上原因导致化合物1的生产受限制较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿折地平的制备方法。

本发明的技术方案是一种阿折地平的制备方法，其特征在于依次通过下列步骤进行：

第一步 邻硝基苯甲醛与氰基乙酸反应制备化合物1；

第二步 化合物1水解得到酰胺化合物2；

第三步 化合物2与1-二苯甲基-3-吖丁啶醇反应制备化合物3；

第四步 化合物3与化合物4反应制备阿折地平。

根据本发明，第二步水解反应优选在KOH水溶液-乙醇体系中进行。

根据本发明，第三步反应在缩合剂作用下进行，所述缩合剂优选二环己基碳二亚胺。

根据本发明，第四步反应需要在碱作用下完成，所用碱优选甲醇钠。

根据本发明，反应得到的阿折地平粗品可以在正己烷-乙酸乙酯体系中重结晶，进行精制。

更为详细的，一种阿折地平的制备方法，其特征在于，

第一步 邻硝基苯甲醛与氰基乙酸在乙酸哌啶作用下，制备化合物1；

第二步 化合物1在KOH水溶液-乙醇体系中水解制备化合物2；

第三步 化合物2与1-二苯甲基-3-吖丁啶醇在二环己基碳二亚胺存在下，制备化合物3；

第四步 化合物3与化合物4在甲醇钠作用下，制备阿折地平。