[发明专利]一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐关键中间体3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD（阿尔茨海默病）对症治疗的药物，化学名称为2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐。AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。

3,4-二甲氧基苯丙酸为盐酸多奈哌齐的关键中间体，文献有几种合成方法：均以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，和丙二酸或者丙二酸二乙酯进行缩合，脱水重排得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯在碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。其中，反应过程a中会用到吡啶和哌啶作为催化剂，反应和后处理过程都会有非常臭的气味，不利于生产和后处理。华侨大学曾庆友等发表的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的合成方法，以L-脯氨酸/磷酸钾为催化剂，得到的3,4-二甲氧基苯丙酸收率70%左右偏低。一般制备3,4-二甲氧基苯丙酸的反应式如下：

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发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法。该方法采用了乙酸乙酯代替丙二酸或者丙二酸二乙酯，以乙醇钠溶液为碱进行反应，得到新的中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，通过加氢还原得到目标产物3,4-二甲氧基苯丙酸。本合成方法去除了以往反应中吡啶和哌啶等有恶臭气味的催化剂，大大降低了对环境的污染程度，操作简单、不需要特殊的生产设备，易于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，包括如下步骤：以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，在乙醇钠作用下和乙酸乙酯反应，得到中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，再加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。合成路线如下：

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上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述醇钠/醇钠溶液为甲醇钠固体、乙醇钠固体、甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液中的一种。

优选的，上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述醇钠/醇钠溶液为乙醇钠乙醇溶液，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙醇钠乙醇溶液的重量比为1:2.4-3.7，所述乙醇钠乙醇溶液的质量百分比浓度为15~25%。

上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯的重量比为1:5-10。

上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述3,4-二甲氧基苯甲醛和乙酸乙酯反应温度为50-75℃，反应时间为2-5小时。

上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯水解后，再加氢还原反应，步骤包括：3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯先和氢氧化钠溶液混合后水解；再用醇为溶剂催化加氢还原，加热到30-45℃条件下保压反应10-18小时，反应完毕处理得到3,4-二甲氧基苯丙酸。

上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾其水溶液的一种或两种；所述的碱为20%氢氧化钠水溶液。

上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的醇为甲醇、乙醇中的一种或两种；所述的催化剂为钯炭，所述的钯炭钯含量为5%或者10%。

优选的，上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的醇为乙醇，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与乙醇的重量比为1:3-8。

优选的，上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的钯炭为5%钯炭，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与5%钯炭的重量比为1:0.008-0.012，所述的催化剂5%钯炭使用完毕，过滤处理，可以套用10次以上。