[发明专利]酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

权利要求书

1.一种酰化物中间体，其特征在于，所述酰化物中间体的结构式如式(Ⅱ)所示：

2.权利要求1所述酰化物中间体在制备他达拉非方面的应用。

3.权利要求1所述酰化物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler反应制备得到(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐；所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为醇、腈或硝基烷烃的任意一种，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇；

S2.将步骤S1所得(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成所述酰化物中间体；

步骤S2所述氯乙酰化反应是以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控制温度在-10～30℃，滴加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和溶剂的质量体积比为1:6.0～15.0g/ml，步骤S1所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛投料摩尔比为1:1.0～1.5。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述醇为异丙醇。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述腈为乙腈或丙腈。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述硝基烷烃优选为硝基甲烷。

8.根据权利要求3至7任一项所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1具体包括以下步骤：

S11.向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进行反应；

S12.D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和洗涤，烘干即得所述顺式四氢咔啉中间体；

步骤S2具体包括以下步骤：

S21.向步骤S12所得(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐中加入乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺，控温，滴加氯乙酰氯，滴完后继续反应，至反应完全；

S22.将步骤S21反应溶剂蒸干，再向所得物质中加入甲醇或乙醇，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得所述酰化物中间体。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤S11所述反应的温度为60℃～120℃，反应的时间为6～24h；步骤S12所述洗涤采用异丙醇。