[发明专利]酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

说明书

本发明公开了酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用。本发明采用D‑色氨酸甲酯盐酸盐、3,4‑二羟基苯甲醛为原料制得到(1R,3R)‑1‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐(化合物Ⅰ)，再将化合物Ⅰ与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成所述酰化物中间体。本发明方法原料易得，突破现有技术因使用公安部门管制的易制毒化学品胡椒醛作为原料所存在的技术缺陷。制备过程中无需催化剂，收率高。所得酰化物中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、成本低，适合工业化规模生产。所述酰化物中间体的结构式如式(Ⅱ)所示：

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市。由于他达拉非在临床治疗ED具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。

美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。

Revell等人报道Two concise synthesis of cialis via the N-acylim-iniumPictet-Spengler reaction一文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。

由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，缩合环合Pictet-Spengler反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受公安部门《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品，购买以及使用都非常不便。因此，探究高非对映选择性地合成他达拉非的中间体顺式咔啉的制备方法，同时寻找一种替代管制原料药用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有他达拉非合成技术的不足，提供一种新的合成他达拉非的酰化物中间体。

本发明要解决的另一技术问题是提供所述酰化物中间体的应用。

本发明要解决的还一技术问题是提供所述酰化物中间体的合成方法。该方法原料易得，不受管制，基于该原料的合成中间体的反应过程中，工艺条件温和，不需要催化剂，且收率高、后处理简单、安全环保。

本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现：

提供一种酰化物中间体(化合物Ⅱ)，其结构式如式(Ⅱ)所示：