[发明专利]一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，尤其涉及了一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其合成方法与应用。

技术背景：

四氢异喹啉是一类重要的杂环化合物，其许多衍生物具有多种重要的生物活性。目前，对四氢异喹啉进行衍生化主要依靠传统的一步一修饰的方法，合成路线较长，合成效率低下，合成总收率低，并且难以得到结构多样的衍生物。1,2,3,4-四氢异喹啉本身是一个常见的化合物，其许多位点都可进行化学反应。因此，近年来，发展一些高效的方法通过一锅法对1,2,3,4-四氢异喹啉进行多处修饰从而得到结构多样的四氢异喹啉，并对该些衍生物进行生物活性进行研究受到了广泛的关注。

发明内容：

本发明的第一方面目的是提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，其结构如式(5)所示：

式中：R¹为氢或2,6-二甲氧基；R²为4-甲基苯基,、苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、2-呋喃基或异丁基；R³为环己基、苄基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基或4-氰基苯基。

本发明制备的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，解决了现有方法不能对四氢异喹啉的结构进行快速衍生化，并且不能快速得到结构多样的四氢异喹啉衍生物等缺点。

本发明的第二方面目的是提供一种上述1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将一定量的1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、醛(2)、甲酸(3)和异腈(4)混合后，在一定温度下搅拌10-48小时，得到如式(V)所示的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。

本发明涉及的反应方程式如下：

作为上述合成方法的优先方案：

所述的有机溶剂为乙腈；

所述的1,2,3,4-四氢异喹啉为取代1,2,3,4-四氢异喹啉，优先为6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；

所述醛为芳醛或脂肪醛，优选为：4-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、邻溴苯甲醛、3-吡啶醛、2-呋喃甲醛或异戊醛等；

所述酸为甲酸；

所述异腈为芳基异腈或脂肪异腈，优选为：环己基异腈或苄基异腈；

所述1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、醛(2)、甲酸(3)、异腈(4)的物质的量之比为1:1:1:1～1:1.5:1.5:1.5。

所述的反应温度为20℃至60℃；

在反应结束后，产物经过滤、洗涤、真空干燥可得高纯度、固体四氢异喹啉衍生物(5)。

本发明的合成方法，其优点如下：

1、四氢异喹啉、醛、甲酸和异腈四种原料简单易得，容易通过改变原料得到取代基多样的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。

2、反应条件温和，操作简单，室温至60℃将原料混合后再搅拌48-72小时即可生成产物。

3、反应后处理简单，用本发明合成的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物可通过简单过滤、洗涤、干燥得到高纯度的固体四氢异喹啉衍生物。

4、反应除了使用有机溶剂外，没有添加其他试剂，催化剂和助剂等。

本发明的第三方面目的是提供一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验验证：上述化合物，对于K562肿瘤细胞具有较为明显的抑制活性，可以单独制备抗肿瘤药物，也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物。

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例1：

在10mL圆底烧瓶中，依次加入磁子、乙腈(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.6mmol)，4-甲基苯甲醛(0.72mmol)，甲酸(0.72mmol)和环己基异腈(0.72mmol)，反应混合液在室温下搅拌48小时。反应液出现白色固体，固体经过滤后用乙酸乙酯和石油醚(体积比为1:1)混合液洗涤，再经真空油泵抽干后得到白色固体产品(产率88％)。产品经¹H-NMR和¹³C-NMR检测确定为所需产物(编号：5a)，¹H-NMR和¹³C-NMR数据、质谱和结构如下：

N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-2-p-tolylacetamide: