[发明专利]一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备方法，尤其涉及一种氟代脱氧 呋喃核糖的制备方法。

背景技术

D-2-脱氧核糖是核糖的一个2位羟基被氢取代的衍生物。它在细胞中作为脱 氧核糖核酸DNA的组分，具有十分重要的作用。在DNA中，由于r-射线或含 烯-炔键抗生素的刺激，有时会导致氧化性DNA的损伤，即发生脱氧核糖损伤， 从而引发病变。

氟代脱氧呋喃核糖，由于引入了更加稳定的碳-氟键，将其引入DNA中，可 以使得脱氧核糖损伤难以发生；这为深入研究脱氧核糖损伤的结果和生物作用提 供了更加稳定的研究模型，同时，也使得这一类化合物被广泛地应用于新药的研 究开发中。如发明内容中式(1a)所示的氟代脱氧呋喃核糖，作为抗丙肝明星药 物索非布韦的关键部分，在药理上发挥了重要作用。因此，研究开发这类化合物 的制备方法具有突出意义。

事实上，对于化合物1a，现有技术中已公开报道了多种合成方法，但是， 这些方法通常存在合成路线长、收率低、立体选择性差等缺点，不适合大规模生 产。例如：

早期的方法是以L-阿拉伯糖为原料，经过11步反应才能制备得到化合物1a 的类似物11，具体的合成路线为：

另外，多数方法是以甘油醛缩丙酮为原料，首先通过双羟基氧化反应得到化 合物13，在此基础上，不同方法制备了不同的中间体，然后通过氟代反应和关 环反应制备化合物1a，具体的合成路线为：

还一种方法是目前被广泛应用于工业化的生产化合物1a的方法，此法以氢 氟酸的三乙胺盐为氟代试剂来代替昂贵的二乙氨基三氟化硫(DAST)与化合物 反应为关键反应，成功地实现了化合物1a的大规模生产，具体的合成路线为：

另一种方法是通过甘油醛缩丙酮的Reformatsky缩合反应得到化合物，经过 氧化、氟代、还原等反应来制备化合物，但是这一方法路线长，需要经过两次的 氧化-还原态调整，而且生成的非对映异构体27需用色谱柱分离才能纯化得到 27a，具体的合成路线为：

还有文献报道了一种只需三步反应制备化合物1a的简便方法，但是，这一 方法立体选择性差，所生产的四个非对映异构体难以分离纯化，其中，文献中尝 试用酶拆分的方法来分离目标产物1a，但是效果并不好，具体的合成路线为：

因此，目前来看，一种更加简便、高效的合成氟代脱氧呋喃核糖的方法，是 本领域技术人员迫切需要的。

发明内容

基于上述背景技术，本发明提供了一种制备氟代脱氧呋喃核糖的新方法，其 中，以甘油醛缩丙酮为原料，通过四步反应，采用精馏或蒸馏和重结晶的方法有 效地实现了各中间体中对映异构体的分离，尤其是，通过烯醇加成反应直接构建 了目标产物中2-位的单一光学异构体，从而顺利完成了目标化合物的制备。

本发明的主题是一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法，其中，所述氟代脱氧呋喃核糖的结构如通式1所示：(1)，其中，1a：R＝F，R'＝Me；1b：R＝Me，R'＝F；其特征在于，其合成路线为：

其合成步骤包括：

(1)甘油醛缩丙酮与乙酯类化合物进行缩合反应得到互为对映异构体的31 和32的混合物；

(2)用酸处理化合物31得到化合物33；

(3)化合物33进行苯甲酰化得到34和35的混合物；

(4)所述34和35的混合物用叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和三乙胺处理， 得到烯醇式化合物36；

(5)化合物36在亲核试剂的作用下发生反式亲核加成反应，得到化合物1。

其中，步骤(1)中得到的所述互为对映异构体的31和32的混合物采用精 馏或蒸馏的方法进行分离提纯。

在本发明的一个实施例中，所述乙酯类为2-溴-2-氟乙酸乙酯或丙酸乙酯。 由于缩合反应具有较高的反式选择性，因此步骤(1)中的主要产物为化合物31； 进一步地优选地，本申请发明人意外发现，采用精馏或蒸馏的方法，对所述互为 对映异构体的31和32的混合物进行进一步分离提纯，可以获得纯度更高的化 合物31。