[发明专利]一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方 法，其特征在于，合成路线如下所示：

其中：R¹为硝基或氰基；R²为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢中的一种；

合成步骤为：N₂保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的 二甲基甲酰胺DMF体系中120-140℃下反应完全，经后处理提纯得 到含N-嘧啶结构的固体中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、芳基硼酸 4-R²C₆H₄-B(OH)₂、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl₂]₂在溶剂CH₃OH 中60-80℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶-2-芳基结构的 固体中间体Ⅱ；N₂保护下，将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中， 加入乙醇钠EtONa后100-130℃下反应完全，经后处理提纯得到去 除N-嘧啶结构的产物Ⅲ。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体步骤为：

a.N₂保护下，吲哚A溶解于二甲基甲酰胺DMF中，冰浴冷却 下加入NaH，自然升至室温后搅拌0.5-1小时，再次冰浴冷却并向 体系中缓慢加入溶有2-氯嘧啶的DMF溶液，加毕后置于120-140℃ 油浴中反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到固体中间体 Ⅰ；

b.在容器中加入中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂、三氟乙 酸银、催化剂[RhCp*Cl₂]₂、溶剂CH₃OH，置于60-80℃油浴中反应， TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅱ；

c.N₂保护下，在反应瓶内将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO 中，冰浴冷却下加入乙醇钠EtONa，加毕后置于100-130℃中油浴 反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到产物Ⅲ。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比 为以下摩尔比：

a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1-1.6:1-1.6；

b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂：三氟乙酸银：催化剂 [RhCp*Cl₂]₂＝1:1.5-3:3-5:0.01-0.03；

c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:4-8。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比 为以下摩尔比：

a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1.2:1.2；

b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂：三氟乙酸银：催化剂 [RhCp*Cl₂]₂＝1:2:4:0.01；

c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:5。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a中 后处理提纯为：将反应所得物经H₂O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl 洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化 得到固体中间体Ⅰ。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤b中 后处理提纯为：将反应所得物用硅藻土滤去不溶物，经CH₂Cl₂洗涤、 减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Ⅱ。

7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤c中 后处理提纯为：将反应所得物经H₂O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl 洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化 得到产物Ⅲ。