[发明专利]一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体地指一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法。

背景技术

外排泵是存在于细菌细胞膜上的一类蛋白质。研究发现，许多细菌可以通过外排泵系统将进入胞内的抗菌药物泵出胞外，从而使菌体内药物浓度降低而导致耐药。细菌外排泵与细菌耐药有关，为解决细菌耐药性问题，近年来外排泵抑制剂设计与高效合成受到广泛关注。芳基取代的吲哚衍生物存在于许多天然产物、药物分子和农药化合物中，大多具有重要的生理活性和药用价值。尤其是具有N-氢结构的芳基吲哚化合物，在新药研发中通常被优先考虑为先导化合物而进行研究。如：N-氢-5-硝基苯基取代的吲哚INF55对细菌外排泵具有高效地抑制作用，能够直接结合NorA蛋白从而破坏细菌质子泵。因此，发展有效合成N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的一般方法，对解决细菌耐药性问题具有实际意义(以下五种化合物为现有的2-芳基吲哚结构)。

合成芳基取代的吲哚最常用的策略是对吲哚母核直接的C-H芳化反应，各种芳化试剂如芳烃，卤代芳烃，芳基金属试剂，芳基磺酸酯试剂，有机硅试剂，有机硼酸试剂已经被有效的应用于合成芳基取代的吲哚。但是，这些研究方法主要集中制备C3位芳基取代的吲哚。其主要原因是吲哚的C2-H键的活性比C3-H键的活性低，芳基化试剂优先作用于吲哚的C3位，因此，关于吲哚C2位的官能化反应的研究较少，尤其是直接的C-H芳化反应存在一定挑战和困难。目前已经报道的几例方法也存在反应条件苛刻，

操作复杂，收率低等缺点。更重要的是无法合成具有N-氢结构的C2位芳基取代的吲哚化合物。

发明内容

本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种步骤简单、收率高、具有N-氢结构的2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法。

本发明的技术方案为：一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：

其中：R¹为硝基或氰基；R²为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢中的一种；

合成步骤为：N₂保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的二甲基甲酰胺DMF体系中120-140℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶结构的固体中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl₂]₂在溶剂CH₃OH中60-80℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶-2-芳基结构的固体中间体Ⅱ；N₂保护下，将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，加入乙醇钠EtONa后100-130℃下反应完全，经后处理提纯得到去除N-嘧啶结构的产物Ⅲ。

优选的，具体步骤为：

a.N₂保护下，吲哚A溶解于二甲基甲酰胺DMF中，冰浴冷却下加入NaH，自然升至室温后搅拌0.5-1小时，再次冰浴冷却并向体系中缓慢加入溶有2-氯嘧啶的DMF溶液，加毕后置于120-140℃油浴中反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅰ；

b.在容器中加入中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl₂]₂、溶剂CH₃OH，置于60-80℃油浴中反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅱ；

c.N₂保护下，在反应瓶内将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，冰浴冷却下加入乙醇钠EtONa，加毕后置于100-130℃中油浴反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到产物Ⅲ。

进一步的，各步骤投料比为以下摩尔比：

a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1-1.6:1-1.6；

b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R²C₆H₄-B(OH)₂：三氟乙酸银：催化剂[RhCp*Cl₂]₂＝1:1.5-3:3-5:0.01-0.03；