[发明专利]一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，属于制药领域。

背景技术

盐酸吉西他滨上世纪90年代由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，2000年底又被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。

盐酸吉西他滨注射剂的精制过程，现有技术中采用色谱分离，成本很高。盐酸吉西他滨注射剂的在生产中，原料由于过程损失需要过量投料，同时采用活性炭吸附存在质量难以合格或者吉西他滨损失过多的问题。现有技术的冻干工艺获得的盐酸吉西他滨冻干剂存在稳定性不足、生产周期过长、成本高的问题。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，该方法用活性炭处理，获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低。

所述盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，包括步骤：

a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；

b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨冻干剂。

优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500～1000重量份注射用水。

进一步优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500重量份注射用水。

优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他滨和200～300重量份的骨架材料。

进一步优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他滨和250重量份的骨架材料。

优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为40℃～60℃。

进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为45℃～55℃。

再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为50℃。

优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为20min～60min。

进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为25min～35min。

再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为30min。

活性炭处理过程中，活性炭加入量过多存在吸附主药成分问题，但过少又难以保证产品质量。本申请中，通过优化活性炭处理工艺，能够采用很少的活性炭处理，即可得到符合质量要求的产品。

优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.01％～0.2％。

进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02～0.1％。

再进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02％。

现有技术中，无法在较少的水量和较多的骨架材料下得到符合标准的冻干剂。本申请的技术方案，由于优化了活性炭处理工艺和冻干工艺，可以在较少的水量下和较多的骨架材料下进行活性炭处理和冻干，仍然可以得到符合标准的冻干剂，因此本申请的技术方案能够缩短冻干过程的时间、降低冻干过程的能耗。

优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，将滤液铺展在的平板上由室温降温至-20℃以下，在10～20pa的真空下升温至35℃，干燥后得到盐酸吉西他滨冻干剂。

进一步优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，将滤液铺展在的平板上，液体铺展厚度小于1cm，由室温10min以内降温至-40℃，在10～20pa的真空下以2～5℃/min的升温速度升温至35℃，再于35℃下干燥1～2小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。

优选地，所述步骤a)中的骨架材料选自甘露醇、乳糖、右旋糖苷中的至少一种。

进一步优选地，所述步骤a)中的骨架材料为甘露醇。

优选地，所述步骤a)中的缓冲剂pH调节剂为醋酸钠。

优选地，所述步骤a)中的pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。

作为本申请的一个具体实施方式，所述方法，由如下步骤组成：

a)将228重量份的盐酸吉西他滨、250重量份甘露醇、12.5重量份醋酸钠，溶解在500重量份水中，用盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH至2.8～3.2，得到溶液A；