[发明专利]一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法

说明书

本发明公开了一种α‑羟基‑β‑二羰基化合物手性富集的方法，包括以下步骤：α‑羟基‑β‑二羰基化合物完全溶解于有机溶剂A中进行重结晶，富集手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物；含有α‑羟基‑β‑二羰基化合物的母液添加到有机溶剂B中，添加卤代试剂反应后得到消旋体卤代反应产物；消旋体卤代反应产物溶解于有机溶剂C中，添加脱卤试剂反应后后得到β‑二羰基化合物；也可通过直接还原的方式实现消旋体α‑羟基‑β‑二羰基化合物向β‑二羰基化合物的转化。本发明方法可以经济高效地富集手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物，并且消旋体α‑羟基‑β‑二羰基化合物可经过转化实现原料β‑二羰基化合物的高效回收再利用。

技术领域

本发明涉及一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，具体涉及一种经济高效地富集手性α-羟基-β-二羰基化合物及消旋体α-羟基-β-二羰基化合物回收再利用的方法。

背景技术

手性α-羟基-β-二羰基化合物是很多天然产物、农药、医药分子的结构单元，如S型5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯是合成噁二嗪类杀虫剂茚虫威的关键中间体。该杀虫剂的S体是杀虫的有效构型，出于提高有效活性及环境保护的考虑，国外一些农药登记部门只认可登记有效的单一活性的异构体，不允许将过多的异构体释放到环境中去。因而在农药及医药行业开发经济高效的单一光学活性异构的终产物富集方法成为一种趋势。

近年来，人们对于β-二羰基化合物的α-位的不对称羟基化进行了广泛的研究。如Min Lu等人利用手性磷酸做催化剂及亚硝基化合物做氧化剂对β-二羰基化合物进行立体选择性催化氧化，de值高达98％，但该类体系的缺点是亚硝基化合物易于氧化，复杂结构的手性磷酸不能大规模购买到；四川大学的冯晓明课题组利用其冯氏催化剂在过氧叔丁醇的氧化作用下，可以实现β-二羰基化合物α-位的高立体选择性氧化，但同样的该类催化剂未商品化且难易回收利用。King Kuok(Mimi)Hii课题组及Min Shi课题组利用手性钯催化来进行不对称α-位的不对称羟基化，该类催化剂的缺点是不易回收且配体复杂，且对氧化剂也有特殊的要求。

商业化金鸡纳生物碱类催化剂如辛克宁在β-二羰基化合物的手性α-羟基化过程中应用广泛，且可通过简单的后处理工艺进行回收再利用，可用于工业化合成中。但对于某些底物如5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，辛克宁的不对称催化氧化效果不近理想，ee值只能达到50％。如何利用廉价的手性催化剂及后续的处理工艺来提高目标产物的ee值，值得我们思考。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，通过重结晶进行手性富集后，可以经济高效地富集手性α-羟基-β-二羰基化合物，并且，重结晶进行手性富集可以实现对消旋体进行破坏再利用，实现消旋体α-羟基-β-二羰基化合物回收再利用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，包括以下步骤：

(1)α-羟基-β-二羰基化合物的手性富集：将式1所示的原料α-羟基-β-二羰基化合物完全溶解于有机溶剂A中，然后在冰水浴条件下保温0.5-5小时后，抽滤得手性富集的α-羟基-β-二羰基化合物，回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物；

(2)步骤(1)中回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物通过间接或者直接反应方式生成β-二羰基化合物(式3所示化合物)：

所述的间接反应方式包括以下步骤：

①母液中的有效体含量较低α-羟基-β-二羰基化合物的卤代反应及重结晶：将步骤(1)中得到的回收母液浓缩后添加到有机溶剂B中，在室温条件下缓慢加入卤代试剂，滴加完毕后在，在40-90℃保温反应至消旋体α-羟基-β-二羰基化合物转化率超过97％，脱溶产物重结晶后得到式2所示的消旋体卤代产物α-卤代-β-二羰基化合物；