[发明专利]一种盐酸多奈哌齐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐。盐酸多奈哌齐(Ⅰ)结构式如下：

其现有工艺路线合成如下：

1)CN201010600277.X报道的合成路线，以N-苄基-4-哌啶甲酸为原料制备化合物4，化合物4与化合物5在强碱条件下进行醛酮缩合反应，然后再经过还原、成盐得到盐酸多奈哌齐，合成路线如下：

该路线缺点在于起始原料5，6-二甲氧基-1-茚酮需经过多步反应合成(以3，4-二甲基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、关环反应得到)，或市售原料价格昂贵，且使用强碱NaH进行醛酮缩合反应，后处理麻烦，不利于工业化生产。

2)CN100436416报道合成路线如下：

以丙二酸二乙酯为起始原料，通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐，步骤较多，收率低。

发明内容

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐工艺简单、生产成本低、绿色环保的制备方法。

本发明提供的一种盐酸多奈哌齐的制备方法，包括以下步骤：

a、化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在路易斯酸离子液体催化剂条件下反应，一锅法制得化合物Ⅳ；

本发明中通过在路易斯酸离子液体催化剂作用下将反应物加入反应器中，进行醛酮缩合和付克烷基化一锅法制得，反应式如下:

b、化合物Ⅳ经过还原、成盐制得化合物Ⅰ。

本发明所述路易斯酸离子液体催化剂由季胺盐与路易斯酸反应得到，其中，季胺盐为三乙胺盐酸盐、氯化N-烷基吡啶或氯化1，3-二烷基咪唑；路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌。

本发明所述的路易斯酸离子液体催化剂合成步骤为：在氮气保护下，按摩尔比1:1～1:6将季胺盐与路易斯酸分批混合，混合过程中控制温度40～100℃，并于40～100℃保持反应3小时，得到路易斯酸离子液体。

本发明化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和离子液体中路易斯酸之间摩尔比为1:1～1.1:2～3。

本发明所述醛酮缩合反应温度为40～60℃，优选55～60℃，时间为4～5小时，优选4.5～5小时；所述付克烷基化的反应温度为145～175℃，优选165～175℃，反应时间为5～6小时，优选5.5～6小时；

本发明的有益效果如下：

1.3-氯-1-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮(Ⅱ)起始原料易得，且比常规路线中(专利CN201010600277.X)直接用5，6-二甲氧基-1-茚酮参与醛酮缩合反应更经济实惠，该制备方法将醛酮缩合、付克烷基化反应两步一锅法反应，使工艺步骤缩短，反应操作简便，减少了中间体的纯化，干燥，降低了生产成本。

2.使用离子液体催化剂作为反应介质及催化剂，具有反应条件温和、产物与催化体系容易分离、环境友好、收率高、催化剂可以回收利用的特点。

3.醛酮缩合反应使用路易斯酸离子液体进行催化，改变了传统无机酸或无机碱副反应多，腐蚀性强，反应中后处理复杂和污染环境严重等缺点。

4.以非氢气异丙醇、甲酸为氢源进行催化加氢反应，与使用氢气的加氢过程相比，具有安全性高、反应条件温和、设备要求低和选择性高等优点。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1

以氯化1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝作为离子液体催化体系，具体步骤如下：

[Emim]Cl-AlCl₃的制备(Emim＝1-乙基-3-甲基咪唑)

反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入26.67g(0.2mol)无水三氯化铝，分批加入29.3g(0.2mol)氯化1-乙基3-甲基咪唑，加完后保持在50℃左右搅拌3小时，确保反应完全，制得透明浅黄色的[Emim]Cl-AlCl₃离子液体。

1-苄基-4-(5，6二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-哌啶(Ⅳ)的制备