[发明专利]阿立哌唑长效混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿立哌唑长效肌肉注射制剂，该制 剂可在1月内缓慢释放。本发明还涉及所述缓释制剂的制备方法和用途。

背景技术

美国专利5,006,528公开了阿立哌唑(Aripiprazole)结构式和用途。阿立哌唑作 为喹啉酮衍生物，是多巴胺和5-HT1A受体部分激动剂，于2002年11月获得美 国FDA批准上市，临床多用于非典型精神性疾病治疗。研究表明，阿立哌唑治 疗精神分裂症阳性与阴性症状疗效确切，不良反应少，患者耐受性好。

目前，阿立哌唑已有多个口服制剂上市，主要包括片剂、口服液和口崩片等， 使得阿立哌唑成为精神性疾病治疗的一线药物。然而，精神性疾病患者治疗每天 都需要服药，药物依从性对患者症状缓解和疾病治愈具有重要影响，而普通口服 制剂较低的用药依从性可能导致患者治疗效果下降。因此，选用适宜的制剂技术， 将阿立哌唑开发成长效缓释制剂，以减少用药次数，增加单次给药后药物作用时 间，对于提高精神性疾病患者用药依从性和治疗效果意义重大。

近年来，可注射缓释制剂技术已经成为药学家的研究热点，其中，将药物制 成注射混悬液实现药物在局部注射部位缓慢释放已成为不溶性药物长效缓释的 重要策略之一。

CN201110407759专利公开了一种阿立哌唑油性混悬剂制备方法，在一定程 度上延缓了药物释放时间，但药物在油性溶媒中分散性差，长期放置时易出现分 层，物理稳定性差。

CN1845721A公开了一种阿立哌唑浓缩药团注射给药方法，缓释效果良好， 但浓缩药团制备工艺复杂，成本高，价格昂贵，不利于工业化大生产的进行。

美国专利US8722679B2公开了一种长效阿立哌唑无菌注射剂制备方法，其 以水为溶媒，采用冻干工艺去除水分，保证了制剂在储藏期的稳定性。但是，该 制剂在临用前用水复配时出现粉末结块现象，导致患者用药安全性降低，临床应 用受限。因此，克服临用前用水复配时药物分散性差这一难点，开发一种缓释效 果和安全性俱佳的阿立哌唑长效注射给药系统，对于提高精神性疾病患者用药依 从性和疗效具有重要价值。

发明内容

本发明主要解决的是阿立哌唑冻干混悬剂临用前用水复配时分散性差的问 题，以获得缓释效果和安全性良好的阿立哌唑长效制剂，满足患者临床用药需求。

本发明涉及一种缓释效果较好，长效、稳定的阿立哌唑冻干制剂，该制剂使 用前加水复配时能够快速形成均匀混悬液。

本发明所述的阿立哌唑长效冻干混悬剂由下列处方按照重量比构成：

本发明制备的混悬剂，采用冻干工艺保证药物储藏期稳定性，采用药物与表 面活性剂研磨这一工序增加药物润湿性，确保临用前复配时药物分散性良好。

本文中的“分散性”是指向冻干制剂粉末中加水时，粉末在水中的分散速度和 程度。所以，“表现出差的分散性”指的是将水加入冻干粉末时，水难以渗入粉末， 出现结块或呈饼状现象，导致药物难以分散在水中；“良好分散性”是指加水入冻 干制剂，轻微震摇药物快速分散，无结块现象。

阿立哌唑水中溶解度低于1μg/ml，亲水性极差。本发明加入适量表面活性剂 增加药物与水的相互作用，降低阿立哌唑粒子的疏水性并增加其润湿性，促进制 剂复配时药物快速分散。所述表面活性剂由以下中的一种或几种构成：聚氧乙烯 蓖麻油、聚维酮、聚山梨酯20、聚山梨酯40、泊洛沙姆，优选聚山梨酯20。

本发明制备的阿立哌唑混悬剂，其平均粒径在1-15μm。

本发明制备的阿立哌唑混悬液，其特征在于所述的助悬剂为以下中的一种或 几种：羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮和羧甲基纤维素钠， 优选羧甲基纤维素钠，优选用量为0.5％-1％。

本发明制备的阿立哌唑混悬剂，其特征在于冻干赋形剂(也作低温保护剂) 为以下的一种或几种：木糖醇、蔗糖、麦芽糖、山梨醇及类似物和甘露醇，优选 的冻干赋形剂为甘露醇。优选用量为3-5％。

本发明制备的阿立哌唑冻干混悬剂包含一种缓冲液，用量范围为0.05-0.1％，， 优选pH值为6-8。适用于混悬液pH值调节的缓冲液包括以下几种：磷酸钠、磷 酸钾或Tris缓冲液，优选磷酸钠。同时，可依据阿立哌唑含水混悬液的pH值采 用酸或碱调节pH至6-8，优选酸为盐酸，优选碱为氢氧化钠。