[发明专利]一种N-乙酰氨基半乳糖的绿色合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑乙酰氨基半乳糖的合成方法。该方法是以N‑乙酰氨基葡萄糖作为原料,先后与醇和特戊酰氯酰氯缩合，后者经三氟甲磺酸酐反转再脱去保护基团而得到N‑乙酰氨基半乳糖。本方法反应条件温和，安全性好。在合成过程中不产生氯化铝或锌废水，产生的副产物可以回收利用，且不使用对环境有害的溶剂，对环境友好，因此适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种用于治疗低血压症的药物中间体的制备方法。

背景技术

现有技术中，N-乙酰氨基半乳糖的制备过程成本较高，不利于工业化生产，而且，现有技术中的合成手段产率较低，安全性也不佳。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、安全性好，并且适合工业化生产的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的N-乙酰氨基半乳糖的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

(1)以N-乙酰氨基葡萄糖作为原料，以烷烃或苯类作为溶剂，在强酸的作用下与醇进行缩合，反应温度为60℃～150℃，反应结束后加入碱中和，浓缩，加入石油醚冷却析出固体，过滤得到中间体一；

(2)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体一与特戊酰氯在-20～10℃的温度下反应，缓慢升至室温至反应完毕。加溶剂稀释，洗去吡啶，旋干得到中间体二；

(3)以卤代烃和吡啶作为溶剂，将上述中间体二与三氟甲磺酸酐在-35～10℃的温度下反应，反应完毕后加水过夜回流。最后用酸洗去吡啶，旋干得到中间体三。

(4)将上述中间体三与一定浓度的盐酸混合，加热回流，反应结束后旋干水分。加入吡啶和乙酸酐，0～100℃反应过夜。反应完毕后淬灭，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取，旋干、结晶得到中间体四；

(5)将上述中间体四加入饱和脂肪醇ROH溶解，加碱在0～100℃温度下搅拌过夜。加酸中和，旋干，用有机溶剂结晶，得到产品N-乙酰氨基半乳糖。

本发明的合成路线如下:

所述的步骤(1)中溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的至少一种，溶剂与N-乙酰氨基葡萄糖的用量比为1～10ml：1g。

所述的步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇中的一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的1-20倍。

所述的步骤(1)中强酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸中的至少一种，用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍。

所述的步骤(1)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠或碳酸钠中的至少一种，碱的用量为N-乙酰氨基葡萄糖摩尔量的0.1-5倍。

所述的步骤(2)中卤代烃为为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体一的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。

所述的步骤(3)中卤代烃为为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯中的至少一种，卤代烃、吡啶与中间体二的用量比为2～15ml∶2～10ml∶1g。

所述的步骤(3)中的酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸中的至少一种，酸与中间体二的用量比为为2-15ml∶1g。

所述的步骤(5)中的饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，饱和脂肪醇ROH与中间体四用量比为2-20ml：1g。

所述的步骤(5)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，碱的用量为中间体四摩尔量的0.1-5倍。