[发明专利]氟-萘基衍生物

说明书

本发明涉及下式的化合物

其中

R¹是C_4-6-环烷基或C_4-6-杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代 基选自羟基或低级烷基；

A是苯基、吡啶基或哌啶基；

R²是氢、卤素、低级烷基、氰基、C_4-6-环烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧 基，或是五元或六元杂芳基，其任选地被低级烷基取代；

n是1或2；

或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或旋光异构体。

WO2011149801描述了用于治疗毒蕈碱乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经疾病和 精神疾病的相似的化合物。活性(EC₅₀，以nM计)低约2倍以上，并且因此这些化合物较不适合 于相应药物的开发。WO2011149801中萘环上代替OR¹的F取代产生更具活性的化合物，这是 不能被预测的。

本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒 蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。

乙酰胆碱(ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性(配体门控离子 通道)和毒蕈碱性(促代谢型)受体两者。

毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR 的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和 海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神 经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿 尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的患者中的精神病样行为。M1受体已与记忆和学习 过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂 症(schizophrenia)的潜在靶标。

AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块 和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成， 所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已 经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差 异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通 过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长 度。所述加工导致Aβ在脑中积累。

M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基 于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中 发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显 示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究已 经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少τ高度 磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1PAM为靶向AD的症状和疾病调节 治疗提供了途径。

精神分裂症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1％的人口，并且表征为阳 性症状(如幻觉、妄想和偏执狂)、阴性症状(如不合群和情感淡漠)和认知损伤(例如，工作 记忆、执行功能和注意力的缺陷)。精神分裂症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化的 神经发育疾病。异常活动发生在精神分裂症患者脑中的前额叶-海马-丘脑网络内。精神分 裂症的阳性症状被认为是由多巴胺能系统功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域如纹 状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹状体 的神经线路内的信号传导受损。锥体神经元中下降的NMDA受体功能连同关键区域如背外侧 前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。