[发明专利]吡咯并[3,2]嘧啶衍生物作为人类干扰素诱导剂

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物、它们在各种障碍，特别是过敏性疾病和其它炎性状况，例如过敏性鼻炎和哮喘，传染病和癌症的治疗或预防中和作为疫苗佐剂的用途。

发明背景

脊椎动物一直受微生物侵入威胁并已进化出免疫防御机制以清除传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包含两个分支；先天免疫和获得性免疫。宿主防御的第一线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天免疫系统。获得性免疫涉及在感染后期清除病原体并也能生成免疫记忆。由于大量具有已发生基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞指令（repertoire），获得性免疫是高度特异性的。

在哺乳动物体内生成有效先天免疫应答的关键是导致诱导干扰素和在作用于细胞时诱发许多效应的其它细胞因子的机制。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码并编码干扰素α（IFNα）的至少13个亚型和干扰素β（IFNβ）的一个亚型的相关蛋白质家族。干扰素最初被描述为可保护细胞免受病毒感染的物质（Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267）。重组IFNα是最早批准的生物疗法并已成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除对细胞的直接抗病毒活性外，干扰素还已知是作用于免疫系统的细胞的有力的免疫应答调节剂（Gonzalez-Navajas J.M.等人Nature Reviews Immunology, 2012；2, 125-35）。

Toll样受体（TLR）是在人类中描述的10种模式识别受体的家族（Gay, N.J.等人, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165）。TLR主要由先天免疫细胞表达，其中它们的作用是监测感染信号的环境并在活化时调动旨在清除入侵病原体的防御机制。由TLR触发的早期先天免疫应答限制感染的传播，而它们诱发的促炎性细胞因子和趋化因子导致抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可以调节适应性免疫应答的性质以经由树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的保护（Akira S.等人, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680）。从不同TLR激动剂中看出的应答状况取决于活化的细胞类型。

TLR7是定域在已专门化为检测非自核酸的细胞的内涵体小室（endosomal compartment）中的TLR亚类（TLR 3、7、8和9）的成员。TLR7在经由ssRNA的识别的抗病毒防御中起到关键作用（Diebold S.S.等人, Science, 2004: 303, 1529-1531；和Lund J. M.等人, PNAS, 2004: 101, 5598-5603）。TLR7在人类中具有受限表达曲线并主要由B细胞和浆细胞样树突状细胞表达（pDC）并在较低程度上由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的一个独特群体（0.2-0.8%的外周血单核细胞（PBMC）），其是响应病毒感染分泌高含量的干扰素-α（IFNα）和干扰素-β（IFNβ）的原发性（primary）I型干扰素产生细胞（Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306）。