[发明专利]使用GLP-1和抗-IL-21对1型糖尿病的治疗

说明书

本发明涉及GLP‑1激动剂和抗‑IL‑21抗体在1型糖尿病的治疗和/或预防中的用途。

本发明涉及GLP-1激动剂如GLP-1肽以及抗-IL-21抗体在1型糖尿病中的用途。

背景

虽然外源胰岛素疗法的进展已经使得患有1型糖尿病的受试者能够充分地控制其代谢障碍，但仍然没有应对其根本病因的治疗选项。因此，存在对1型糖尿病的改善治疗和预防选项的需要。

IL-21具有以对于I类细胞因子而言典型的上-上-下-下(up-up-down-down)拓扑学排列的四螺旋束结构(螺旋1-4/A-D——如例如J.Immunol.，2011vol.186no.2，p.708-721中的图1所定义的)。IL-21通过异源二聚体受体复合物发信号，该复合物由私有链IL-21Rα(也被称为IL-21R)和γC/IL-2Rγ/共有γ链组成，其中后者由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15共享。γC和IL-21Rαα与IL-21上的非重叠结合位点结合-IL-21Rα与螺旋1和3结合而γC与人IL-21上的螺旋2和4结合。IL-21Rα以高亲和力结合IL-21并提供大部分的结合能。然而，信号传导需要与γC相互作用，因此结合IL-21Rα但无法与γC正确地相互作用的IL-21突变体是IL-21信号传导的强效拮抗剂。IL-21对先天性和适应性免疫应答发挥着多效的作用。其主要由激活的CD4+T细胞、滤泡T细胞和自然杀伤T细胞产生。人IL-21的氨基酸序列在SEQ ID NO 1中示出。由于IL-21在免疫系统刺激中的多种作用，IL-21拮抗作用已被建议作为治疗炎症的可能的途径。关于IL-21/IL-21Rα结合的更多细节在JBC，VOL.287，NO.12，pp.9454-9460，2012年3月16日中描述，并且示例性的抗-IL-21抗体在WO2010055366和WO2012098113中描述。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由于其在葡萄糖代谢中的作用，是一种被充分研究的肽。由于前6个氨基酸残基在成熟期间被去除，人GLP-1的活性形式被称为GLP-1(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。该肽的存在时间非常短，并且是强效的抗高血糖激素，其能够刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。用于2型糖尿病治疗、促进(agonising)GLP-1作用的治疗性化合物包括利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽、利司那肽、阿比鲁肽(albiglutide)和度拉鲁肽(dulaglutide)。

发明内容

本发明关注IL-21抑制剂和GLP-1激动剂给药的组合效应，如本文所述的，发现该组合效应对1型糖尿病的治疗和预防是有帮助的。

在一些实施方案中，本发明涉及GLP-1激动剂如GLP-1肽以及IL-21功能抑制剂用于治疗和/或预防1型糖尿病的用途。在一些实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防1型糖尿病的方法，其包括向有需要的患者施用GLP-1激动剂如GLP-1肽，以及IL-21功能抑制剂。在一个实施方案中，本发明涉及在治疗和/或预防1型糖尿病的方法中使用的GLP-1激动剂和IL-21功能抑制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及用于制备用于治疗和/或预防1型糖尿病的一种或多种药物的GLP-1激动剂和IL-21功能抑制剂。

在一个实施方案中，根据本发明的方法可包括向有需要的受试者施用有效量的GLP-1激动剂和IL-21功能抑制剂。在一个实施方案中，所述受试者是优选地保留一定的内源胰岛素产生的近期诊断的1型糖尿病患者。采用GLP-1激动剂和IL-21功能抑制剂的联合治疗允许患者免除或减少对外源胰岛素疗法的需求。在一个实施方案中，与采用外源胰岛素的标准治疗相比，采用GLP-1激动剂和IL-21功能抑制剂的联合治疗保持了β-细胞功能。

附图简述

图1示出了在未治疗的个体对照动物(上图)和施用利拉鲁肽后的个体动物(下图)的NOD模型中，随时间变化的血糖(BGV)。