[发明专利]治疗或预防神经退行性病症的组合物和方法

说明书

本发明提供预防或治疗对象中的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的增加细胞中Nix介导的线粒体自噬的试剂。还提供了鉴定对预防或治疗对象中的神经退行性病症有用的化合物的方法。

发明领域

本申请要求于2014年4月16日提交的澳大利亚临时申请第2014901398号的优先权的权益，将其全部公开通过引用在此并入本文。

本发明涉及通过施用激活Nix介导的线粒体自噬的试剂来治疗或预防神经退行性病症的方法。

发明背景

神经退行性疾病是神经系统的致残病症的一大组，其特点是神经元亚型的受损和死亡。线粒体功能障碍被认为是各种神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病和线粒体疾病的推定致病因素。

线粒体是基本的细胞器，其通过氧化磷酸化作用提供细胞的能量，调节钙稳态和细胞死亡。然而，线粒体还是细胞活性氧(ROS)的主要来源。由于细胞的抗氧化剂，可以耐受ROS的正常水平，然而在线粒体呼吸缺陷的病理情形下，ROS产生的增加超过抗氧化剂保护的能力，其引起对各种细胞元件(包括线粒体)的损害。该损害的累积被认为导致线粒体功能障碍。因此，通过自噬来移除功能障碍的或损伤的线粒体(称作线粒体自噬的过程)，对于维持恰当的细胞功能是关键的。

帕金森病(PD)由中脑多巴胺神经元的特异且进行性的神经元损失引起。多巴胺是负责在黑质和纹状体之间传递信号的化学信使。多巴胺的损失引起纹状体的神经细胞以不受控制的方式发作，其导致运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳定的主要临床特征；可能严重且极有害的特征。

在家族型PD中鉴定的数个致病基因中，parkin(编码E3泛素连接酶的基因)中的突变是常染色体隐性早发型PD的最常见遗传原因。具有parkin突变的PD患者呈现典型的早发型震颤麻痹、行动缓慢、早期肌张力障碍以及L-多巴响应。而且，广泛的疾病表现度和外显率与Parkin-相关的PD有关。

Parkin还涉及线粒体的质量控制。Parkin与PTEN-诱导的假定激酶1(PINK1)(线粒体激酶)一起介导选择性自噬移除损伤的线粒体。因此，PD-相关的parkin中的突变与受损的线粒体自噬相关。

PD不能治愈。当前的疗法严重地依赖于通过给予患者口服剂量的多巴胺能试剂(像多巴胺前体左旋多巴或多巴胺激动剂)来补充多巴胺。此类疗法可以提供缓解，但是与治疗功效的衰减相关，伴随持续的治疗则需要增加的剂量，这与严重副作用的风险增加相关。对于PD的另外疗法存在迫切的需求。

发明概述

本发明的发明人已确定，通过Nix介导的线粒体自噬的激活可以预防和治疗神经退行性疾病或病症。根据一个方面，本发明提供预防或治疗对象中的神经退行性病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的增加细胞中Nix介导的线粒体自噬的试剂。

在一个实施方案中，所述试剂增加细胞中的Nix多肽或其片段，和/或GABARAP-L1多肽或其片段的表达。

在一个实施方案中，所述试剂包含Nix多肽或其片段和/或GABARAP-L1多肽或其片段。

在另一实施方案中，所述试剂包含编码Nix多肽或其片段和/或GABARAP-L1多肽或其片段的表达载体。

在一个实施方案中，所述细胞是神经元。

在一个实施方案中，神经退行性病症包括对象的神经元中有缺陷的线粒体自噬。

在一个实施方案中，神经退行性病症选自：帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨延顿病、线粒体疾病、多发性硬化症或肌萎缩侧索硬化症。

在一个实施方案中，神经退行性病症是帕金森病。在另一实施方案中，帕金森病是早发型帕金森病(EOPD)。