[发明专利]用于治疗脑癌的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及对脑癌的新治疗方法，所述脑癌在过去对于治疗特别有抗性，即星形胶质细胞脑肿瘤，脑癌(转移性癌症)和原发性CNS淋巴瘤。

发明背景

癌症是最具有生命威胁的疾病之一。癌症是其中身体一部分中的细胞经历失控生长的病症。根据来自美国癌症协会的最新数据，估计在2014年美国有167万新增癌症病例。癌症是美国第二大死因(仅次于心脏病)并且估计在2014年夺去超过585,000条生命。实际上，预计生活在美国的所有男性中的50％和所有女性中的33％在他们的有生之年都将发展某种类型的癌症。因此，癌症构成重大的公共健康负担并且在美国导致了显著成本。这些数字在其他地方在全球大多数国家中反映，尽管癌症的类型和发展癌症的群体的相对比例取决于许多不同因素(如包括遗传和饮食)而变化。

世界卫生组织(WHO)将原发性脑肿瘤分成四类。WHO I和II级是低级胶质瘤，而间变性星形细胞瘤和间变性少突神经胶质瘤(WHOIII级)以及胶质母细胞瘤(GBMs)(WHO IV级)总称为恶性胶质瘤。大多数原发性和继发性脑肿瘤的预后是极坏的，因为缺乏有效的治疗剂。它们是儿童中由于实体瘤导致的死亡的首因并且是年龄在15-34岁的青少年和成人中癌症导致的死亡的第三大原因(Jemal等，CA Cancer J Clin 59 2009 225-249)。

在恶性胶质瘤中，GBM是最常见的和致命的肿瘤，代表所有胶质瘤的约50％。GBM的预后令人沮丧，突出了对新治疗策略的需要。外科手术接着是烷基化剂替莫唑胺(TMZ)和放疗的组合疗法是对于患有GBM的患者的标准治疗。TMZ的主要作用机制是通过DNA碱基的异常甲基化引发的，特别是DNA中的O6-甲基鸟嘌呤(Verbeek等，Br Med Bul，85，2008，17-33)。然而，许多患者对TMZ具有抗性或者仅显示弱反应。这已经显示是由O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)介导的错配修复(MMR)赋予的(参见Weller等，Nat Rev Neurol，6，2010，39-51)。具有该修复系统的患者具有‘MGMT阳性GBM’。mTOR/DNAPKC途径的激活也被认为发挥作用。迄今还未开发出针对MGMT阳性GBM具有活性的化疗剂。MGMT的活性在其他星形胶质细胞的脑肿瘤(即弥漫性星形细胞瘤(WHO II级)和间变性星形细胞瘤(WHOIII级))中也是重要的。这些至GBM的进展主要通过MGMT的甲基化来介导。因此可以看出，针对MGMT阳性星形细胞瘤具有活性的治疗剂在防止这些弥漫性和间变性星形细胞瘤进展为GBM方面将是理想的。

因此，关键的是急切开发一种具有优异抗肿瘤活性的新治疗剂，其不仅针对MGMT阴性GBM还针对MGMT阳性GBM(以及其他星形胶质细胞的脑肿瘤)，显示优异的CNS穿透并且具有可耐受的毒性性质。

转移性脑肿瘤作为癌症起始于身体别处并扩散至脑。乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌和肾癌通常转移。经常地，在原发性肿瘤之前发现转移性脑肿瘤。转移性脑肿瘤是成人中所有脑肿瘤中最常见的。估计每年可能存在高达170,000例新病例。尽管比GBM稍微好点，但是转移性脑癌的预后通常是差的。再次，采用外科手术、治疗和化疗的组合，这些选项之中的确切组合取决于转移癌的本性和发展阶段(以及患者的健康)。外科手术(当可能时)和放疗是应用的标准治疗。有时候使用化疗。不幸的是，迄今还未有很大成功。这部分是由于需要化疗剂显示优异的CNS穿透(当然，还有优异的抗肿瘤活性和可耐受的毒性性质)。许多现有的化疗剂显示对血脑屏障的差的穿透。急切需要解决这些问题的新治疗剂。

原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤源自淋巴细胞，但是应当认为是脑肿瘤，因为其位置仅在脑中并且治疗挑战类似于其他脑肿瘤的那些。具体地，药物递送被血脑屏障阻碍并且脑毒性限制当前治疗的使用。大多数原发性CNS淋巴瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤(约90％)。尽管其相对稀少，但是其发病率和流行程度正在增加。当前，使用现有治疗方案的中值存活率为44个月。对于该病症还未建立特别有效的治疗方案。当前优选的化疗剂是甲氨蝶呤。然而，其对血脑屏障的穿透并不令人满意，并且不得不以极高的剂量施用。使用放疗的组合疗法可以改善结果，但是副作用可能是非常严重的。因此，需要一种改进的化疗剂，其具有更大的穿透血脑屏障的能力并且还显示针对原发性CNS淋巴瘤的优异的抗肿瘤活性。

在WO-A-2010/085377中，公开了以下式I的化合物。它是首创一类(first-in-class)双功能烷基化-HDACi融合分子，其有效地抑制HDAC途径。