[发明专利]纳米粒子药物结合物

说明书

本文描述纳米粒子药物结合物NDC，其在某些实施例中包含具有共价连接药物分子/部分的无毒、多形态、经临床证实的基于二氧化硅的纳米粒子平台。所述纳米粒子药物结合物NDC显示出成像能力和通过肾脏有效清除的靶向配位体。此外，所述结合物并入治疗剂用于癌症检测、预防和/或治疗。

相关申请案的交叉参考

本申请案分别主张在2014年5月29日和2014年12月19日申请的美国临时专利申请案第62/004,738号和第62/094,923号的优先权以及权利，且其全文通过引用并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及用于传递治疗剂(例如，靶向药物释放)的纳米粒子结合物，所述治疗剂用于检测、预防和治疗癌症以及其它疾病。

背景技术

纳米治疗传递媒剂通常为尺寸在1到1,000nm范围内的巨或超分子多组分系统，其本身具有治疗性(例如，无活性药物成分)或充当治疗性传递系统。迄今为止，脂质体纳米粒子和生物制剂包含大部分数量的经美国食品药物管理局(FDA)批准的产品或临床试验中的产品，其用于治疗各种癌症类型，而许多基于聚合物的粒子制剂目前正处于早期试验。

用于纳米治疗传递系统的所要理想对象具有共同特征：以控制方式并入和释放药物化合物，其可在使偏离目标毒性降到最低时，有利地改变药物生物可用性和药物动力学。理想地，将成像标记并入其中，以评估其精确定位和在疾病部位的保留。

但是，此等系统使用不同机制起作用。例如，抗体药物结合物(ADC)主要通过主动靶向肿瘤细胞和条件性释放药物分子来达成较低药物毒性。当结合细胞表面抗原时，在细胞内化和内体吸收后出现活性药物释放。另一方面，相较于被动地负载有更大有效负载(阿霉素(Doxil)为约10,000药物分子量)的组合复合物(直径为约20到150nm)，通常大得多的脂质体和基于聚合物的药物传递系统已普遍缺乏靶向能力(BIND-014除外)。因此，此等复合物主要依赖于公认增强的渗透和保留(EPR)作用来成功传递纳米调配药物。尽管因为脂质体的尺寸其填隙式渗透可能较差，但通过各种未完全理解的机制来释放自由药物。例如，蛋白结合型紫杉醇(Abraxane，约140nm)依赖于不同方法，以增强疏水性化合物的生物可用性。在此情况下，清蛋白和药物(太平洋紫杉醇)的特定制剂形成初始复合物，反过来当注入时估计其分散成更小蛋白药物凝集物。

因此，需要一种用于药物传递的独特平台，其提供足够生物稳定性，且显示生物活性化合物在所要部位的控制释放。

发明内容

本文呈现纳米粒子药物结合物(NDC)的方法和组合物，具体地说，呈现共价连接有药物分子的基于二氧化硅的纳米粒子平台。NDC已展现为纳米治疗剂。尺寸、分子组成和化学方法(例如，药物释放模式)的组合可充分利用见于其它纳米治疗产品中的有利特性，以便克服阻碍传统制剂的关键障碍物，包括狭小治疗性指数、剂量限制毒性和有限临床效用。

一方面，本发明涉及一种纳米粒子药物结合物(NDC)，其包含：纳米粒子(例如，直径在1nm到25nm范围内)；键联基团部分；和药物部分(例如，达沙替尼(dasatinib)或吉非替尼(gefitinib)，包括其任何类似物)，其中纳米粒子包覆有有机聚合物(例如，其中有机聚合物包含至少一个双官能化顺丁烯二酰亚胺硅烷基-聚乙二醇基团，其连接到至少一个键联基团-药物构筑体上)，且其中药物部分和键联基团部分形成可裂解(例如，经由蛋白酶)键联基团-药物构筑体，其共价键联到纳米粒子上(例如，通过键联基团部分)(例如，其中药物部分与纳米粒子的平均比率在1到20范围内)。