[发明专利]5-HT2B拮抗剂

说明书

本发明提供新型化合物和组合物(包含式Ⅰ的5‑HT_2B拮抗剂)，以及用于治疗具有以不希望的5‑HT_2B受体信号传递为特征的障碍如偏头痛、肠易激综合征(IBS)、动脉性肺动脉高压(PAH)、纤维化、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤、心血管障碍和胃肠(GI)道障碍的人的相关方法。

介绍

G蛋白偶联受体(GPCRs)参与多种生理过程，是药物开发中主要的药物靶标。超过40％的上市药物通过调节GPCRs来起作用。¹以往，GPCR药物的发现主要基于传统的药物化学方法，这制约了GPCR药物至有限的骨架空间。最近，针对GPCR晶体结构的分子对接筛选被成功地应用于新型高效配体的发现。^2-4

5-HT_2B受体是一个最近解析出晶体结构的GPCR。^5，6它属于5-HT₂受体家族，该家族由三个亚型组成：5-HT_2A，5-HT_2B和5-HT_2C。尽管5-HT_2A和5-HT_2C受体作为药物靶点被广泛研究，但是针对5-HT_2B的研究却有限。5-HT_2B激动活性被认为是有害的脱靶效应，因为它的激活与心脏肥大和肺动脉高血压相关。^7，8很多最近的研究集中在5-HT_2B拮抗剂可能的应用上。⁹一些化合物已经发展到临床试验或临床前的研究，用于治疗偏头痛障碍、肠易激综合征(IBS) ^11，12、动脉性肺动脉高压(PAH)^13，14和纤维化¹⁵。此外，一些研究结果表明5羟色胺(5-HT) 可以通过激活5-HT_2B受体来促进肝细胞癌(HCC)细胞的生存和生长。^16，17并且我们最近的研究也发现索拉菲尼，一种被批准用于治疗肝细胞癌的激酶药物，也与5-HT_2B受体结合，这表明与5-HT_2B受体的结合可能有助于索拉菲尼产生的抗癌效果。¹⁸由于与相近成员的高度同源性，目前只有少数高度选择性的5-HT_2B拮抗剂被报道，这阻碍了对5-HT_2B受体作用的进一步了解。¹⁹因此，发现新型的和选择性5-HT_2B拮抗剂对于进一步探索5-HT_2B受体的功能和治疗应用将非常重要。

Ma等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.19，2009，5644-7)公开了2，4-二氨基-1，3， 5-三嗪类的衍生物，包括相关的化合物5a-5j，“可被用作控制中枢神经系统相关障碍的神经元钠通道阻滞剂发现的先导”(摘要)并提供了“对神经元钠通道的结合活性进行进一步研究和优化的一个先导分子，其治疗效益仍有待证实”(最后一句)。

US 2009/0226422A1公开了表3，一个包括相关化合物82和320(N-4-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三氮杂螺[5.5]十一-1，3二烯-2，4-二氨基和N-4-(3-甲氧苯基)-1，3，5-三氮杂螺[5.5]十一-1，3二烯-2，4-二氨基)的数百个化合物列表，“被E47-ID1作用图认定为潜在抑制E47-Id1相互作用”，其中Id1是一个分化蛋白的抑制剂，且E47是一个广泛表达的转录因子，其可以结合Id1并被其分离。除了可能潜在地抑制E47-Id1的相互作用，关于这两个化合物US 2009/0226422A1没有进一步教授，并且这些化合物并不包含在声称对治疗增殖性障碍有用的化合物之中，即通式I-IV。

W02010024225和W02012149266也公开了相关的化合物。

发明内容

本发明提供用于治疗具有以增强、或不希望的5-HT_2B受体信号传递为特征的障碍的人的方法和组合物，包括给人施用式I的5-HT_2B拮抗剂，或其盐：