[发明专利]作为PI3δ和γ蛋白激酶的选择性双重抑制剂的取代色烯衍生物

说明书

本发明涉及选择性双重delta(δ)和gamma(γ)PI3K蛋白质激酶调节剂(S)‑N‑(5‑(4‑氨基‑1‑(1‑(5‑氟‑3‑(3‑氟苯基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑基)乙基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑3‑基)‑2‑甲氧基苯基)甲基磺酰胺，其制备方法，包含其的药物组合物以及使用其治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

本专利申请要求于2014年6月27日提交的印度专利申请号3144/CH E/2014的利益，所述印度专利申请以引用的方式在此全文并入。

技术领域

本发明提供了双重delta(δ)和gamma(γ)PI3K蛋白质激酶调节剂，其制备方法，包含其的药物组合物以及使用其治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

背景技术

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)属于一类细胞内脂质激酶，其使磷酸肌醇脂质(PI)的肌醇环的3-位羟基磷酸化，生成脂质第二信使。虽然PI3K的α和β同种型在其分布中是遍在的，但PI3K的δ和γ形式的表达局限于循环造血细胞和内皮细胞。与PI3Kα或PI3Kβ不同，缺乏PI3Kδ或PI3Kγ的表达的小鼠未显示任何不利表型，指示靶向这些特异性同种型将不导致明显毒性。

近来，PI3K途径的靶向抑制剂已提出作为免疫调节剂。这个兴趣起源于下述事实：PI3K途径在免疫细胞信号传导中发挥多重功能，主要是通过磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸盐(PIP3)的生成，所述PIP3是膜结合的第二信使。PIP3将蛋白质召募至脂质双层的细胞质侧，包括蛋白质激酶和GTP酶，起始在免疫细胞粘附、迁移和细胞间通信的调节中重要的下游信号传导级联的复杂网络。

四种I类PI3K同种型在其组织分布中显著不同。PI3Kα和PI3Kβ是遍在的且在受体酪氨酸激酶(RTK)的下游活化，而PI3Kδ和PI3Kγ主要限制于造血细胞和内皮细胞，并且分别在RTK和G蛋白偶联受体(GPCR)的下游活化。小鼠遗传研究已揭示PI3Kα和PI3Kβ是正常发育必需的，而PI3Kδ和/或PI3Kγ的丧失获得具有选择性免疫缺陷(deficit)的活后代。

PI3Kδ和PI3Kγ的表达模式和功能已生成了开发PI3Kδ/γ抑制剂作为用于治疗许多疾病的活性剂的很大兴趣，所述许多疾病包括例如类风湿性关节炎、过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病和多发性硬化(Hirsch等人，Pharmacol.Ther.，118，192-205，2008；Marone等人，Biochim.Biophys.Acta.，1784，159-185，2008；Rommel等人，Nat.Rev.Immunol.，7，191-201，2007；Ruckle等人，Nat.Rev.Drug Discov.，5，903-918，2006)。使用药理学和遗传方法两者的研究已显示这两种同种型通常证实与彼此的协同相互作用(Konrad等人，J.Biol.Chem.，283，33296-33303，2008；Laffargue等人，Immunity，16，441-451，2002)。在肥大细胞中，例如，PI3Kδ是响应Fc受体的IgE交联的脱颗粒必需的(Ali等人，J.Immunol.，180，2538-2544，2008)，而PI3Kγ在放大应答中起重要作用(Laffargue等人，Immunity，16，441-451，2002)。类似效应已在其他细胞功能中看到，包括淋巴细胞归巢和嗜中性粒细胞呼吸爆发，其中PI3Kγ起关键作用，并且PI3Kδ放大每个过程。PI3Kδ和PI3Kγ的非冗余但相关作用已使得难以确定两种同种型中的哪种(单独或组合)在特定炎症病症中最佳靶向。