[发明专利]用于药物制剂中的PI3K δ选择性抑制剂的改良形式

说明书

本发明涉及选择性PI3K δ抑制剂(S)‑2‑(1‑(4‑氨基‑3‑(3‑氟‑4‑异丙氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基)乙基)‑6‑氟‑3‑(3‑氟苯基)‑4H‑色烯‑4‑酮(TGR‑1202)的对甲苯磺酸盐(PTSA)的固态形式。本发明还涉及制备所述盐的方法，含有所述盐的药物组合物，及通过施用所述盐治疗PI3K激酶介导的疾病或病症，如癌症的方法。

本申请要求保护2014年5月27日提交的印度申请第2596/CHE/2014 号和2014年5月27日提交的印度申请第2597/CHE/2014号的权益，每个印度申请均据此通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及选择性PI3Kδ抑制剂(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(TGR-1202)的对甲苯磺酸盐(PTSA)的固态形式。本发明还涉及制备所述盐的方法，含有所述盐的药物组合物，及通过施用所述盐治疗PI3K激酶介导的疾病或病症，如癌症的方法。

背景技术

TGR-1202，化学上称为(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，具有以下化学结构：

TGR-1202及其盐的制备在各自通过引用整体并入本文用于所有目的的国际公布第WO 2014/006572号和美国专利公布第2014/0011819号中有描述。TGR-1202是血液学恶性肿瘤领域中目前正在进行多种临床试验的研究药物。

WO 2014/006572和US 2014/0011819描述了TGR-1202的合成(实施例B1)并且还描述了这种分子抑制、调控和/或调节PI3K的信号转导的治疗活性。

发明内容

本发明涉及选择性PI3Kδ抑制剂(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮 (TGR-1202)(例如，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲苯磺酸盐)的新固态形式。

本发明人已经发现，具有某些粒度的TGR-1202的PTSA盐颗粒在口服施用后展示出增强的溶解度和药代动力学性质。

在一个实施方案中，PTSA盐具有约5至约50μm，如约5至约25μm 或约5至约15μm的d(0.9)。PTSA盐也可具有约1至约10μm，如约2.0 至约10μm，约1至约5μm，或约2.0至约5μm的d(0.5)。PTSA盐可具有约0.5至约1.5μm，如约0.5至约1.0μm的d(0.1)。

在另一个实施方案中，TGR-1202的PTSA盐具有约1至约10μm，如约2.0至约10μm，约1至约5μm，或约2.0至约5μm的d(0.5)。PTSA盐也可具有约0.5至约1.5μm，如约0.5至约1.0μm的d(0.1)。PTSA盐可具有约5至约50μm，如约5至约25μm或约5至约15μm的d(0.9)。

再一个实施方案中，PTSA盐具有约0.5至约1.5μm，如约0.5至约 1.0μm的d(0.1)。PTSA盐也可具有约5至约50μm，如约5至约25μm或约5至约15μm的d(0.9)。PTSA盐可具有约5至约50μm，如约5至约25μm 或约5至约15μm的d(0.9)。

在另一个实施方案中，TGR-1202的PTSA盐具有一定粒度分布(PSD)，其中

(i)d(0.1)为约0.5至约1.5μm，d(0.5)为约2.0至约10μm并且d(0.9)为约5.0至约50μm；