[发明专利]利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗急性髓细胞白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的方法

说明书

技术领域

本公开描述了利用噻吩并三唑并二氮杂化合物治疗急性髓细胞白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，并且可以固体分散体的形式提供。

背景技术

下文所述的式(1)的化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和额外末端)蛋白，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127 A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis，G.V.在文献“Bromodomain coactivators in cancer，obesity，type 2diabetes，and inflammation，”Discov Med 2010；10：489-499(该文献的全部内容以引用方式并入本文)中报道了如下内容：BET蛋白作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子而出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关。因此，式(II)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。

发明内容

在一些实施方案中，本公开提供了使用本文所述的组合物治疗急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性急性髓细胞白血病、高风险脊髓发育不良综合征和/或伴随急性髓细胞白血病的高风险脊髓发育不良综合征(称为HR-MDS/AML)。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗哺乳动物中的急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、高风险脊髓发育不良综合征和/或HR-MDS/AML的方法，其包括：向需要的患者施用药学上可接受量的组合物，该组合物包含根据本文第III、IV、V和VI部分中所述的任意组合物的固体分散体。在一些实施方案中，本公开提供了治疗方法，其中本文第III、IV、V和VI中所述的组合物形成为固体分散体。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗急性髓细胞白血病的方法，其中所述急性髓细胞白血病可以是混合型谱系白血病(MLL)融合阳性(fusion positive)、正JAK2突变型真性红细胞增多症或骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，本公开提供了治疗急性髓性白血病的方法，其中所述急性髓细胞性白血病可以是急性嗜碱性白血病、伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增殖症或髓细胞样肉瘤。在一些实施方案中，本公开提供了治疗急性髓细胞白血病的方法，其中所述急性髓细胞白血病可以是急性成髓细胞白血病(最小分化)、急性成髓细胞白血病(未成熟)、急性成髓细胞白血病(伴随粒细胞成熟)、急性早幼粒细胞白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、伴随骨髓嗜酸性粒细胞增多的骨髓单核细胞性白血病、急性单核母细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红细胞性白血病或急性巨核细胞白血病。在一些实施方案中，本公开提供了治疗急性髓细胞白血病的方法，其中所述急性髓细胞白血病可以是伴随复发性遗传异常的急性髓细胞白血病、伴随多向性的急性髓细胞白血病或治疗相关的急性髓性白血病。在一些实施方案中，伴随复发性遗传异常的急性髓细胞白血病是具有复发性遗传异常的急性髓细胞白血病，其是具有t(8；21)(q22；q22)的急性髓细胞白血病、具有inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)的急性髓细胞白血病、具有t(15；17)(q22；q12)的急性髓细胞白血病或者具有11q23异常的急性髓细胞性白血病。在一些实施方案中，治疗相关的急性髓细胞白血病是烷化剂相关的急性髓细胞白血病或拓扑异构酶II抑制剂相关的急性髓细胞白血病。