[发明专利]Dickkopf2(Dkk2)抑制作用抑制肿瘤形成

说明书

本发明涉及Dickkopf2(DKK2)的抑制作用增加CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性、减弱肿瘤血管生成，并且从而抑制肿瘤形成的发现。因此，在本文所述的各种实施方式中，本发明的方法涉及通过给患者施用有效量的DKK2基因消耗剂来治疗癌症的方法，在对象中提供抗肿瘤免疫性和抗肿瘤血管生成的方法，刺激T细胞介导的对细胞群体或组织的免疫应答和抑制对象中的肿瘤血管生成的方法。另外，本发明包括诊断癌症或发展癌症或转移的倾向的方法，以及确定免疫疗法治疗或癌症疫苗用于治疗癌症的使用的方法。此外，本发明包括用于治疗癌症的药物组合物以及用于实施上述方法的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年7月3日提交的美国临时专利申请号62/020,684的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。

关于联邦赞助的研究或开发的声明

本发明是通过政府支持在由国立卫生研究院授予的基金CA132317下进行的。美国政府享有本发明的某些权利。

发明背景

癌症是全世界的主要健康问题。每年，世界各地有数千万人被诊断为癌症，并且超过一半的患者最终死于癌症。在美国大约一半的所有男性和所有女性的三分之一将在其一生中的某一时间被诊断为癌症，并且四分之一的死亡是由癌症引起的(Jemal等人，CACancer J.Clin.，2002，52：23-47；Howlader 等人，SEER Cancer Statistics Review，1975-2010，National Cancer Institute)。最常识别的人癌症包括由器官和实体组织产生的癌症，例如，结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和子宫内膜癌。结肠癌影响西半球二十分之一的人群(Henderson，Nature Cell Biology，2000，2(9)：p.653-60)。在全球，每年有100 万新患者被诊断患有结肠癌，并且其中一半死于该疾病(Liu等人，Cell，2002， 108(6)：p.837-47)。

在过去几十年中，癌症治疗和诊断方面取得了显著进步。癌症的治疗选择包括手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法。最近的免疫疗法治疗，旨在刺激免疫系统，特别引起了大量的研究。尽管免疫疗法可以是高度有效的，但是仅有小部分患者，而不管肿瘤起源器官，通常对治疗有反应。这一领域的新发现显然需要提高免疫疗法的疗效和特异性。

Wnt信号传导控制多种细胞过程，包括细胞命运决定、分化、极性、增殖和迁移。分泌蛋白的Wnt家族结合几类受体，例如低密度脂蛋白受体相关 (LRP)蛋白5和6(LRP5/6)，从而导致几种不同的细胞内信号传导级联的活化，包括Wnt/β-联蛋白、Wnt/钙和Wnt/Jnk途径。Wnt与LRP5/6的结合通过阻断多蛋白复合物的功能特异性激活Wnt/β-联蛋白途径，所述多蛋白复合物引发β-联蛋白的降解，导致β-联蛋白在细胞质和细胞核中的积累。核β-联蛋白与Lef/TCF家族转录因子的成员复合并激活基因表达。