[发明专利]活化人CD40的抗体和针对人PD‑L1的抗体的组合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及结合人CD40的特异性抗体与结合人PD-L1的特异性抗体的组合疗法。这些组合在癌症疗法的领域中特别有用。

发明背景

免疫调控性抗体提供一种治疗办法且可用于直接强化抗肿瘤免疫应答或可用作抗癌疫苗的佐剂(Melero,I.,et al.Nat Rev Cancer 7,2007,95-106)。激动性抗CD40抗体构成这些试剂中的最有效类别之一。CD40是肿瘤坏死因子超家族的一个细胞表面成员，在抗原呈递细胞(APC)诸如树突细胞，B细胞和巨噬细胞上表达。抗CD40激动剂的临床前研究提示用交联性抗体触发抗原呈递细胞(APC)上的CD40能取代正常情况下经由CD40配体提供的CD4 T细胞帮助及推动CD8效应T细胞活化以及扩充(Li,F.et al,Science 333,2011,1030-1034)。另外，CD40活化的巨噬细胞还可以发挥直接杀肿瘤功能(Beatty,G.L.,et al.,Science 331,2011,1612-1616；Vonderheide,R.H.,et al.,Oncoimmunology 2,2013,e23033)。CD40激动剂披露于WO 2003/040170。

最近，发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体，编程性死亡1多肽(PD-1)的诱导的且持续的表达并行发生。从而，靶向PD-1和经由与PD-1相互作用来发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-L1)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗剂是一个强烈感兴趣的领域。已经提出抑制PD-L1信号传导作为增强T细胞免疫来治疗癌症(例如肿瘤免疫力)和感染(包括急性和慢性(例如持久的)感染二者)的手段。针对PD-L1的抗体记载于例如WO 2010/077634。

共刺激或对T细胞提供两种截然不同的信号是抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的一种广泛接受的模型(Lafferty,et al.,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci.53,1975,27-42)。在治疗上对共刺激的机制感兴趣，因为操作共刺激信号已经显示出提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。然而，作为一种最佳疗法，共靶向CD40和PD-L1仍然有待商品化，存在尚未满足的一项重大医学需求。

发明概述

本发明包含结合人CD40的抗体与结合人PD-L1的抗体的组合疗法，其用于治疗增殖性疾病，特别是癌症。

本发明进一步包含一种药物产品，其包含A)第一成分，该第一成分包含作为活性组分的特异性结合且活化人CD40的抗体或其抗原结合部分；和B)第二成分，该第二成分包含作为活性组分的PD-L1抗体；其用于组合，顺序或同时治疗增殖性疾病，特别是癌症。

本发明进一步包含特异性结合且活化人CD40的抗体或其抗原结合部分；和PD-L1抗体用于制造药物的用途，该药物用于组合，顺序或同时治疗增殖性疾病，诸如癌症，优选实体瘤。

本发明进一步包含一种试剂盒，其包含如上文限定的药物产品。

本发明进一步包含一种治疗罹患增殖性疾病，特别是癌症的患者的方法，所述方法包含组合，同时或顺序施用抗CD40抗体和PD-L1抗体。

附图简述

图1：(a)同位Panc02-H7-Fluc胰腺癌模型中组合的muFGK4.5(抗CD40)和抗PD-L1较之媒介和单药疗法对照的肿瘤生长抑制的分析，(b)来自a-CD40+a-PDL1组合组的小鼠的个体肿瘤生长曲线。

图2：在处理第22天用组合的muFGK4.5和抗PD-L1处理的小鼠个体。

图3：同位Panc02H7-Fluc胰腺癌模型中组合的muFGK4.5和抗PD-L1抗体(“联合”)较之对照和单药疗法的免疫药效学(PD)分析。

图4：牵涉人抗CD40-和抗PD-L1抗体的组合处理的临床试验的剂量和剂量进度表。PD-L1抗体的剂量固定于1200mg。

图5：添加抗TNFα作为第三成分在小鼠中阻止由抗CD40/抗PD-L1组合处理诱导的重量减轻。

图6：添加抗TNFα作为第三成分不损害抗CD40/抗PD-L1组合处理的抗肿瘤活性。

序列表简述

SEQ ID NO 1: 人CD40

SEQ ID NO 2: 人PD-L1

SEQ ID NO 3: 依照本发明的CD40抗体的轻链可变域(VL)。

SEQ ID NO 4: 依照本发明的CD40抗体的重链可变域(VH)。