[发明专利]用于治疗骨骼破裂和缺损的组合物及产品

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗骨骼破裂和/或骨骼缺损的方法，尤其涉及促进破裂愈合的方法，并且涉及用于此类方法的组合物、可注射的原位储库(depot)形成制剂和贴剂。本发明还涉及用于此类方法的骨骼填充物、医疗装置和骨骼植入物。本发明尤其涉及破裂和缺损的短期局部治疗。

发明背景

骨骼破裂是骨骼的完全或不完全断裂。骨骼破裂可以是强力冲击或应力的结果，或者是由于某些使骨骼变弱的医学病况导致的轻微损伤。骨骼破裂被称为创伤性破裂，即由创伤导致的破裂，例如由跌倒或事故(例如交通事故)导致的破裂。由使骨骼变弱的潜在疾病(例如骨质疏松症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨癌)导致的骨骼破裂被称为病理性破裂。当覆盖在其上的皮肤未被破坏并且骨骼不暴露于空气时，将破裂称为简单的(或闭合的)。若皮肤被破坏并且骨骼暴露，则将破裂称为复合(或开放)破裂。

破裂愈合分成三个部分重叠的阶段，即发炎阶段、修复阶段和重塑阶段。在发炎阶段期间，在破裂之后的前几个小时和几天内，在破裂部位内产生血肿。包括巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和多形核细胞的炎性细胞以及纤维母细胞浸润骨骼，其导致肉芽组织形成、脉管组织生长和间叶细胞迁移。在修复阶段期间，血肿从破裂部位去除并且被肉芽组织取代，其导致在修复部位形成软骨痂。骨母细胞和软骨细胞的分化在此阶段期间发生。软骨痂重塑为硬骨痂，并且新骨骼由成骨细胞形成。破裂愈合在重塑阶段期间完成，其中骨骼经由组织化的骨母细胞/破骨细胞活性恢复成其原始形状、结构和机械强度。重塑缓慢地发生并且需要数月至数年才完成。

骨骼缺损是骨骼中的间隙或空隙，其可以是多种原因的结果，例如创伤(例如事故和/或破裂)或由手术移除骨骼片段(例如移除恶性骨瘤)。当前骨骼缺损的治疗主要需要使用骨骼填充物，例如骨水泥和去矿物质骨基质。骨水泥进一步用于使植入物黏着至现存骨骼。使用骨骼填充物的主要缺点为缺乏新骨骼的重塑或替代或者新骨骼的限制性重塑或替代以及随后不能黏着至现存骨骼。骨水泥以及骨骼植入物的另一重要缺点为无菌性松脱。无菌性松脱是围绕假体填充物和/或植入物产生空隙，尤其在骨骼与植入物/填充物彼此邻近的部位。无菌性松脱可以是不充分的初始固定、随时间推移的固定损失或由围绕植入物的粒子诱发骨质溶解导致的固定损失的结果。无菌性松脱也可以由骨水泥/植入物界面的空隙引起。此类空隙在植入物引入之后始终存在，并且通常主要由仅含有若干细胞和血管的纤维组织填充。例如在移动期间的重复的机械应力可以在界面诱发创伤并且最终使骨骼-植入物界面松脱。无菌性松脱甚至可以使过早替换植入物成为必需。

目前，仅存在有限的有效治疗是可用的，其辅助骨骼破裂愈合，尤其是在破裂已发生之后的早期阶段中促进创伤和/或复杂破裂愈合。

双膦酸盐对破骨细胞骨骼再吸收具有抑制作用。它们已用于具有增加的骨骼再吸收的疾病，例如骨质疏松症、佩吉特氏病和骨癌。认为双膦酸盐的活性通过抑制破骨细胞介导的骨骼再吸收来预防骨质流失和改善骨骼强度。然而，仅发现双膦酸盐降低破裂的风险，但不具有愈合破裂骨骼或产生骨组织的功能。实际上，通常认为在骨骼破裂之后的骨骼愈合期间用双膦酸盐进行治疗是有害的，因为破骨细胞在破裂愈合期间对于重塑阶段中使骨痂重塑为骨骼是必需的。

在许多动物研究中，已显示双膦酸盐对骨痂尺寸和骨骼矿物质含量具有积极作用。然而，这从未导致增加骨骼强度或促进愈合，从而确认破骨细胞在骨痂重塑中必不可少的作用。Einhorn，TA(2010)提供了在动物模型中药理学治疗骨骼破裂的概述。据报道，双膦酸盐导致骨痂尺寸增加，但也在长期治疗破裂之后导致骨痂重塑和/或骨骼形成减少。描述了短期研究，其报道了在用双膦酸盐进行全身性治疗之后骨痂尺寸增加和骨骼矿物质含量增加。局部施用双膦酸盐也增加骨痂尺寸和骨骼矿物质含量，但这并未转变为骨痂强度增加。作者得出结论，局部施用双膦酸盐可对破裂愈合过程具有抑制作用，并且长期的双膦酸盐治疗可以是有价值的治疗。