[发明专利]用于综合分析跨越多种肿瘤和种系外显子组的分子图谱的系统和方法

说明书

对患者的生物组学数据进行了分析，其中使用肿瘤和匹配的正常组织的序列或diff对象鉴定患者和疾病特异性突变，使用转录组学数据鉴定突变基因的表达水平，以及基于如此获得的生物组学数据的途径分析鉴定患病组织特定的途径特征。最显著地，许多不同的肿瘤具有共有的途径特征，因此肿瘤途径特征的鉴定可以显示能够进行当肿瘤分析仅基于肿瘤的解剖学类型时通常不会考虑的有效的治疗选择。

本申请要求2014年5月30日提交的、系列号为62/005766的美国临时申请的优先权益，并且该申请的内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明的领域为计算生物组学，特别是本发明涉及跨越得自多个患者和肿瘤样品的大量肿瘤和种系外显子组的分子图谱分析。

背景技术

背景描述包括可以用于理解本发明的信息。并非承认本发明提供的任何信息是现有技术或者与目前要求权益的本发明有关，或者并非承认明确或隐含引用的任何公开文献是现有技术。

尽管临床上熟悉靶向有限突变数量的基因组学测试用作获得治疗的分子学信息的手段，但是特别需要更加综合性、非假设性且随机的分子学分析的能力来指导治疗决定，这些决定不偏离于传统的组织及组织的治疗解剖工作，或先验的假设：几百个DNA突变为癌症的驱动者。事实上，大部分的临床医生目前都面临这样的挑战：越来越难以跟上纷至沓来的快速进步的科学。在这种个性化医疗的时代中，接近800种药品处于靶向驱动肿瘤生长的特定蛋白质靶标的研发中。在对复杂如癌症的威胁生命的疾病作出决定的过程中，这种认知的超负荷可以具有显著的结果。

目前，肿瘤学家最广泛使用的用于指导药品(靶向改变的蛋白质)治疗选择的方法是鉴定肿瘤样品中的基因DNA突变，其中利用多组少于500个的“可作用的”基因。此类可作用的基因通常由多种癌症的大规模研究来鉴定(例如参见Nature Genetics 45,1127–1133(2013))。本发明中的所有出版物和申请均以引用方式并入，如同每一份单独的出版物或专利申请明确且单独地表明以引用方式并入。所并入参考文献中的术语的定义或使用与本发明提供的该术语的定义不一致或矛盾时，以本发明提供的该术语的定义为准，并且不使用参考文献中该术语的定义。

不幸的是，目前依赖于肿瘤样品的基因分型来推导治疗决定很大程度上是基于以下假设：突变DNA的鉴定通常(由“DNA至蛋白质表达”)向下游翻译成由所选治疗所靶向的潜在的蛋白质途径中的变化，并且这些鉴定的DNA突变由此命名为是临床可作用的。然而，肿瘤基因组学中基因突变的大量分析未考虑突变的基因是否被转录，基因组学的改变是否是变体或疾病-驱动者，和/或此类突变的功能性环境如何，以及受此类突变影响的细胞中是否存在补偿性机制。

因此，忽视上述缺点对所选突变进行分析可能导致多种假阳性、假阴性和不相关的结果，这转而可以误导患者的治疗。因此，仍需要改善的系统和方法以用于分子图谱的广泛分析。

发明概述

本发明的主题是生物组学分析的系统和方法，其中从多种不同的肿瘤样品中获得共有的途径特征。更优选地，生物组学分析包括肿瘤和匹配的正常组织的分析，以鉴定患者和肿瘤特异性改变，其可以使用转录组学数据进行进一步精炼。基于此类分析，接着准备治疗建议，所述治疗建议通常不依赖于解剖的肿瘤类型，而是考虑共有的途径特征的分子标志特征。

在本发明的主题的一个方面中，本发明人考虑了鉴定肿瘤细胞的分子标志的方法，其包括使用分析仪接收来由各种大量患者的大量数据组的步骤，其中大量患者的至少2个(或者至少3个，或者至少5个)被诊断患有不同的肿瘤，并且其中各个数据组代表得自肿瘤和匹配的正常细胞的基因组学信息。在另一个步骤中，分析仪接收至少2个患者的转录组学信息，而在另一个步骤中，分析仪利用基因组学信息和转录组学信息鉴定至少2个患者的肿瘤细胞中共有的途径特征。在另一个步骤中，随后使用分析仪根据共有的途径特征来分配肿瘤细胞的分子标志，其中所述分子标志是不依赖于解剖的肿瘤类型而分配的，并且随后使用分析标志来制作或更新患者记录。