[发明专利]脑膜炎球菌疫苗

说明书

技术领域

本发明在脑膜炎球菌疫苗接种的领域中。

背景

脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)是一种革兰阴性荚膜细菌，其定居在大约10％人群的上呼吸道。针对血清群A、C、W135和Y的缀合物疫苗可用，但可用于保护免于血清群B的唯一疫苗通常是在2013年批准的BEXSERO™产品。该产品包括四种主要免疫原性组分：因子H结合蛋白，‘fHbp’；肝素结合蛋白，NHBA；奈瑟氏菌黏附素A，NadA；和外膜囊泡(OMV)。

发明概述

本发明的一个方面是免疫原性组合物，其包含与以下中的一种或多种组合的包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽：(i)NHBA多肽、(ii)NadA多肽和/或(iii)脑膜炎球菌外膜囊泡。

本发明的一个进一步方面是免疫原性组合物，其包含与以下中的一种或多种组合的脑膜炎球菌外膜囊泡：(i)NHBA多肽、(ii)NadA多肽和/或(iii)包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽；其中外膜囊泡(OMV)以5-30μg/ ml的浓度存在。具体地，包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽是稳定化的和/或fHbp非结合融合多肽。又更具体地，v1 fHbp包含位置R41的突变，例如R41S突变。还更具体地，v2和v3 fHbp多肽在根据全长序列(SEQ ID NO:1和3)以及根据ΔG序列(SEQ ID NO:8和7)编号的以下位置包含一个或多个稳定化和/或因子H(fH)非结合突变：

本发明的一个进一步方面是免疫原性组合物，其包含具有式NH₂—A-[-X-L ]₃-B—COOH的氨基酸序列的融合多肽，其中每个X是不同的变体fHbp序列，L是任选的接头氨基酸序列，A是任选的N末端氨基酸序列，且B是任选的C末端氨基酸序列。

本发明的一个进一步方面是保护哺乳动物诸如人免于脑膜炎球菌感染的方法，其包括施用根据本发明的免疫原性组合物。

附图简述

图1显示RCD曲线，其具有y轴上的比例(0.0至1.0)和x轴上的SBA滴度(0至256，以16的步幅(steps))。最上面曲线是组C；最快达到0.0的组是S。

图2提供引入v1、v2和v3 fHbp多肽以产生731 S和731 SNB融合蛋白的稳定化且因子H(fH)非结合的突变的示意图。

图3(a) - (g)表明包含741-231融合体(SEQ ID NO:10)和1/4OMV的组合物与BEXSERO^TM相比引发更高的针对七种测试菌株(3a=v2，3b=v2，3c=v3，3d=v3，3e=v2，3f=v2，3g=v3)的GMT。

详述

为了增强BEXSERO™产品，进一步增强BEXSERO™针对不同脑膜炎球菌菌株的覆盖度(在随着疫苗的使用扩散的潜在转变和突变的情况下)且还减少罕见的发热发生(当该疫苗与常规婴儿疫苗共同施用时有时可见[1])将是有利的。为了这些目的，本发明人以两种方式修饰BEXSERO™：(i)包括fHbp的多个等位基因或变体，以便提供对于该蛋白已知的多样性的更广覆盖度；和(ii)减少每个剂量中的OMV组分的量。如本文中所示，这两个修饰确实导致疫苗的改善。

因此，在第一个实施方案中，本发明提供免疫原性组合物，其包含与以下中的一种或多种组合的包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽：(i)NHBA多肽、(ii)NadA多肽和/或(iii)脑膜炎球菌外膜囊泡。

此外，在第二个实施方案中，本发明提供免疫原性组合物，其包含与以下中的一种或多种组合的脑膜炎球菌外膜囊泡：(i)NHBA多肽、(ii)NadA多肽和/或(iii)包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽；其中外膜囊泡以5-30μg/ ml的浓度存在。

类似地，组合这两个实施方案，本发明提供免疫原性组合物，其包含(i)包含v1、v2和v3脑膜炎球菌fHbp中的所有三种的融合多肽、(ii)NHBA多肽、(iii)NadA多肽和(iv) 5-30µg/ml脑膜炎球菌外膜囊泡。

因子H结合蛋白(fHbp)