[发明专利]竞争性PPAR‑γ拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物E)-2-(5-((4-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-苯亚甲基)己酸(MTTB)及其衍生物。本发明的所述化合物用作选择性过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)拮抗剂并且适用于治疗免疫相关性疾病如全身性炎症、脓毒症和脓毒性休克。

描述

全身性炎症、脓毒症和脓毒性休克是危及生命的并发症，每年引起约60000人死亡，因此在德国是第三最常见的死亡原因。这种疾患的发病率由于人口老龄化及免疫受损和危重患者数量越来越多而上升。脓毒症包括复杂的临床综合征，该综合征由身体对侵入身体的细菌和/或真菌病原体引起的感染的反应而引起。通常，有效、复杂的免疫级联反应确保对人类中微生物侵入的迅速、保护性反应。然而，免疫防御缺陷可使感染变得确立。进一步地，过度或调控不力的反应可通过内源产生的炎症化合物的不适应性释放而伤害宿主。脓毒症特征在于高炎症反应期(hyper inflammatory phase)，接着是低炎症反应期(hypo inflammatory phase)，后者也被称为“免疫麻痹”。具体而言，免疫麻痹对于患者而言至关重要。此时适应性免疫系统的T细胞经历了凋亡和停滞。因此患者往往死于继发性感染。

目前治疗脓毒症的方法集中在所述疾病的高炎症反应期以便阻遏疾病进展。然而，目前治疗很少成功，因为它们取决于脓毒症的极早诊断。其它治疗方法仅靶向所述疾病的症状。已知治疗脓毒症的方法包括抗生素、抗体、小分子和肽、蛋白C、用氧的支持性疗法、静脉注射液和增高血压的药物。

然而，尽管在重度感染的治疗中有过去几十年的重大进展，但脓毒症的发病率和归因于脓毒症的死亡率持续增长。因此，需要用于预防和治疗脓毒症的新方法和组合物。

在脂肪细胞内表达的过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ或PPARG)是多功能核受体型转录因子，其通过响应于前列腺素类和噻唑烷二酮(TZD)配体来调控脂肪细胞基因表达和分化，在胰岛素敏感性的控制中起核心作用。其还已被鉴定为调节细胞转分化、癌细胞终末分化和炎症过程中的关键作用因子。该蛋白质还在其它组织如结肠和乳腺上皮细胞、骨髓、白细胞系和T细胞中表达，并且在巨噬细胞中，已经与TZD的抗炎作用及其对动脉粥样硬化发展的影响联系起来。已经证明在人原发性和转移性乳腺腺癌和阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease)脑部中过氧化物酶体增殖物活化受体γ的表达升高，而在散发性结肠癌已经报道了等位基因变体。

与核激素受体超家族的其它成员一样，PPARγ的组织和配体特异性活化和转录靶基因调控是多步过程(Kliewer等人，1994；Seargent等人，2004)。这个过程涉及几种天然和合成配体的特异性结合(Forman等人，1995；Kliewer等人，1995)，与维甲类X受体α(RXRα)的异源二聚化，其靶基因启动子区内序列特异性PPARγ反应元件(PPRE)的识别和相互作用及最后辅助因子和其它核辅调控蛋白的募集(Nolte等人，1998；Chawla等人，2001；Kliewer等人，2001；Spiegelman等人，2004)。

由于其在脂肪形成和葡萄糖代谢中的作用，其中PPARγ主要诱导脂肪细胞蛋白质2(aP2)、分化簇36(CD36)、脂蛋白脂肪酶(LPL)或葡萄糖转运体4(GLUT4)的基因表达，例如，已经将其作为治疗靶标进行深入研究(Lehmann等人，1995；Tontonoz等人，1995)。具有高受体亲和力的最突出的合成PPARγ激动剂为噻唑烷二酮(TZD)。这些用于2型糖尿病中，其中它们提高胰岛素敏感性并引起游离葡萄糖水平随之降低(Rangwala等人，2004；Staels等人，2005)。PPARγ也可以与其它蛋白质直接结合并抑制信号转导。这种能力，称为反式阻抑(transrepression)，主要由PPARγ和其它转录因子(如活化B细胞的核因子“κ-轻链-增强子”(NFkB)、活化T细胞的核因子(NFAT)或活化蛋白1(AP-1))之间的直接蛋白质-蛋白质相互作用介导(Yang等人，2000；Wang等人，2001；Chen等人，2003)。