[发明专利]含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种以6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮或其盐为活性成分的药物制剂，所述盐包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐，所述药物剂型包括片剂、胶囊剂。所述剂型均具有良好的稳定性以及优异的溶出行为。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)共有13个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，依赖与细胞周期蛋白(cyclin)的结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控细胞转录等关键功能。

CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，广谱的CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性太高，而小了又没有药效。所以选择性地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分CDK亚型具有相对近似的化学结构，如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。

CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：①CDK4/6的抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；②细胞cyclin D水平升高或者P161NK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。

式I化合物是一种靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌细胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位点磷酸化，IC50分别为66nM和63nM。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢。据国际癌症研究中心公布的数据显示，2012年全球约有167万新发病例，占所有癌症的25％。美国国家癌症中心流行病学调查和最终结果(SEER)统计，2013年美国估计性乳腺癌发病率为123.8/10万人，2005～2009年亚裔人群女性乳腺癌发病率为94.5/10万人；我国无官方数据，据估计我国有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，推算我国雌激素受体阳性乳腺癌2005～2009年发病率为56.7～66.15/10万人。Thomson预测，本品上市后销售额将大幅上升，2019年销售额将达20.27亿美元。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及盐的药物制剂及其制备方法。

本发明的技术方案是通过下列方式实现的：

药物组合物，其包括式I化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂作为载体，所述盐型包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐。

优选的，式I化合物占所述组合物重量的10％～80％，优选15～60％，进一步优选20～40％。

优选的，所述组合物包括式I化合物或其盐及赋形剂，所述赋形剂包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂中一种或多种，优选的，各组分重量比如下：

任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各组分的重量百分比之和为100％。

进一步优选的，所述的药物制剂，各组分的重量百分比如下：

任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各组分的重量百分比之和为100％。

更优选的，所述的药物制剂，各组分的重量百分比如下：