[发明专利]二磷酸和三磷酸前体药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用作前体药物的化合物，特别是核苷二磷酸和三磷酸前体药物，以及用于制备这种化合物的方法。

背景技术

在治疗诸如病毒感染性疾病时，例如疱疹或肝炎，或艾滋病等免疫缺陷疾病(AcquiredImmunodeficiency Syndrome＝获得性免疫缺陷综合症)，以及癌症等时，可使用能渗入到DNA中的核苷类似物。渗入完成后，核苷类似物往往充当链终止剂，也就是说，在3′方向上不再发生伸长(J.Balzarini,P.Herdewijn,E.De Clercq；2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧胸苷和3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧胸苷的细胞内代谢的差分模式，两种有效的抗人类免疫缺陷病毒化合物；《生物化学杂志》1989,264,6127-6133)。然而，核苷类似物必须作为三磷酸(NTP)，使其可以渗入到DNA链中，以实现链延伸。

以单、二或三磷酸形式(NMP，NDP，NTP)，核苷类似物因其在生理条件下的电荷而可能无法穿透细胞膜。血脑屏障(BBB；blood brain barrier)过滤来治疗影响脑部的疾病是不可能的。因此，核苷类似物必须在细胞中首先通过某些或多或少的特定激酶转化，或者核苷类似物必须进行设计或改进，以使其能够穿过细胞膜或血脑屏障。

为此，通常需要提高药物的亲脂性(例如R.J.Sawchuk,Z.Yang；有关分配、运输和摄取抗HIV药物到中枢神经系统的研究；先进的药物控释评测1999,39,5-31)。提高已知药物的亲脂性的一种方法是利用前药系统。前体药物或“Prodrugs”是一种活性物质前体，可通过掩蔽基团的分裂，将实际的活性成分释放到所需的作用部位上。除了提高亲脂性外，这类前药的进一步条件是细胞外介质中具有足够的稳定性以及释放无毒掩模。

核苷单磷酸(NMP)的可活化酶前药系统已经进行了描述(A.Pompon,I.Lefebvre,J.-L.Imbach,S.Khan,D.Farquhar；在细胞提取物和组织培养基中单-(戊酰氧基甲基)和双-(戊酰氧基甲基)叠氮胸苷-5'-单磷酸酯的分解途径-在线Isrp清洁HPLC技术的应用；《抗病毒化学和化疗》，1994,5,91-98；I.Lefebvre,C.Perigaud,A.Pompon,A.-M.Aubertin,J.-L.Girardet,A.Kim,G.Gosselin,J.-L.Imbach；带S酰基-2-乙硫基生物可逆性磷酸保护基的单核苷磷酸三酯衍生物：3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧胸苷-5'-单磷酸的胞内递送；《医药化学杂志》1995,38,3941-3950；W.Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-单磷酸的双(4-酰氧基)和单(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化学学会杂志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-单磷酸的双(4-酰氧基)和单(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化学学会杂志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；A.Routledge,I.Walker,S.Freeman,A.Hay,N.Mahmood,4-酰氧基双(核苷-5-基)磷酸酯的合成、生物活化和抗HIV活性；《核酸研究》，1995,14,1545-1558；C.Meier,环萨耳磷酸酯作为化学特洛伊木马用于细胞内核苷酸糖基单磷酸酯递送-化学与生物学的汇合；《欧洲有机化学杂志》2006,1081-1102)。但是使用NMP前药的缺点在于，这可能会抑制或者完全禁止细胞中二磷酸酯和三磷酸酯必要的进一步磷酸化。例如，在核苷类似物中，会抑制叠氮胸苷(AZT)，一种已知的抗HIV药物磷酸化为AZTDP(DP＝二磷酸)。此外，众多的副作用也归因于相应的单磷酸酯AZTMP(MP＝单磷酸)。