[发明专利]无水结晶游离碱形式的6‑{2‑[1‑(6‑甲基‑3‑哒嗪基)‑4‑哌啶基]乙氧基}‑3‑乙氧基‑1，2‑苯并异噁唑

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年6月20日提交的序列号为62/015,126的美国临时申请的权益，所述申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯并噁唑，并且特别涉及其新的无水游离碱结晶形式及其在生产药物组合物中的用途、生产无水结晶形式的方法、包含该结晶形式的药物组合物，以及使用该形式及其药物组合物的治疗方法。

背景技术

在申请人早期提交的WO 2002/050045(‘045公布)中公开了作为化合物35的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯并噁唑，其具有以下一般结构。

6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯并噁唑还以其国际非专有名称(INN)“vapendavir”被熟知。vapendavir是一种抗病毒剂，如之前所描述，已发现其在治疗和/或预防小核糖核酸病毒感染如人鼻病毒(HRV)和肠道病毒感染，以及治疗和/或缓解哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的症状及减少哮喘和/或COPD加重的发生率和/或预防加重为哮喘和/或COPD中是特别有用的(参见WO2002/050045、WO2011/127538和WO2011/160191)。人鼻病毒是小核糖核酸病毒科的鼻病毒属成员，并被认为是40-50％的常见感冒感染的原因。人鼻病毒包括一组超过100种血清型不同的病毒。因此，已经表明，vapendavir对于还以肠道病毒为代表的小核糖核酸病毒科的病毒是有效的。这个属包括脊髓灰质炎病毒1-3、柯萨奇病毒A(23种血清型)和B(6种血清型)、echo病毒(31种血清型)和编号的肠道病毒68-71。由肠道病毒引起的临床综合征包括脊髓灰质炎、脑膜炎、脑炎、胸膜痛、疱疹性咽峡炎、手足口病、结膜炎、心肌炎和新生儿疾病如呼吸道疾病和发热疾病。小核糖核酸病毒科病毒的特征在于由蛋白质外壳(或衣壳)包裹的单链(+)RNA基因组，该蛋白质外壳(或衣壳)具有假二十面体对称性。衣壳的表面包含“峡谷”，所述峡谷围绕二十面体的每个五折轴，并且认为细胞受体结合到峡谷底上的残基。

WO2002/050045中的一个示例(示例6)，描述了使用聚合物负载的三苯基膦试剂通过Mitsunobu偶联，小规模合成6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯并噁唑，并以梯度洗脱柱色谱分离毫克量的白色粉末(参见示例6，第36页)。

WO 2009/143571(′571PCT公布)特别公开了vapendavir优选的盐形式，包括双-磷酸二氢盐结晶盐形式的vapendavir，该形式被描述为具有理想的溶解性和/或稳定性。然而，在大规模药物产品生产后，发明人发现这种理想的结晶盐形式的vapendavir双磷酸盐遭受了已知为“过程诱导转变”或“水诱导相变”的现象，由此观察到产生了显著量的至少一种其它结晶相，例如倍半磷酸盐半水合物。发明人还发现，双-磷酸二氢盐的vapendavir的方形平面晶体习性具有差的流动性及在生产期间形成聚集物的倾向，这两者的结合阻碍了活性药物的可重现制剂。

在化合物制剂领域，生产特定结晶形式的化合物是困难的追求，并且关于可预测和可重复的结晶形式的生产存在许多不确定性。例如，Variankaval等人的文章“从形式到功能：活性药物成分的结晶”，AIChE杂志，54卷第7期，1682-1688(2008)(“From Form to Function：Crystallization of Active Pharmaceutical Ingredients”，AIChE Journal，Vol.54，No.7，1682-1688(2008))描述了在制备具有所需制剂性质的所需(药物或其它制剂)结晶的挑战，其通过引用并入本文。在该领域中难以克服的问题包括关于晶体形状和尺寸、粒径分布、溶解性和高效和有用的晶体形式生产所必需的许多其它物理属性方面的不期望的品质或过度的可变性，尤其是其涉及大规模生产。如该文章所示的，本领域的大多数技术“远不能处理在大规模设备中从实际工艺流中结晶的药物分子的复杂性。”参见Variankaval等，第1687页。