[发明专利]用于治疗胰岛素抵抗的针对皮氏罗尔斯通氏菌的化合物和胰岛素抵抗的诊断方法

说明书

技术领域

本发明涉及对皮氏罗尔斯通氏菌(Ralstonia pickettii)有效的化合物，如免疫原性化合物、抗体和抗生素，其用于治疗或预防对象的胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝性肝炎(NASH)。本发明还涉及用于治疗胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病和/或其并发症的药物组合物。

本发明还涉及诊断或预测对象中的胰岛素抵抗、肥胖或II型糖尿病的方法，其包括测定皮氏罗尔斯通氏菌的存在或特异性结合测试样品中的皮氏罗尔斯通氏菌的抗体的存在。更具体地，本发明涉及罹患内脏脂肪炎症的对象。

本发明还涉及用于诊断方法中的化合物和试剂及试剂盒。

发明背景

肥胖是以过多的体脂肪为特征的病况。超重和肥胖的普遍性被认为是世界上重要的公共健康问题。大约2/3的美国成年人符合超重或肥胖的标准。实际上，肥胖为心血管疾病(CVD)、心室功能障碍、充血性心力衰竭、中风和心律失常的重要风险因素。此外，肥胖与2型糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝性肝炎(NASH)密切相关。

2型糖尿病(DM2)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的特征在于以下事实：患者产生胰岛素，并且甚至显示出高胰岛素血症(与非糖尿病对象相比，血浆胰岛素水平相同或甚至升高)，而同时显示出高血糖症。患有DM2的对象经常患有″胰岛素抵抗″，使得胰岛素在刺激主要的胰岛素敏感组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的葡萄糖和脂质代谢的作用减弱，因此那些患者出现心血管并发症，例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病变和视网膜病的风险增加。

所有肥胖患者中有约33％患有胰岛素抵抗，但尚未患有2型糖尿病(恶性肥胖)，并且这些对象也具有患上代谢综合征的风险。代谢综合征代表2型糖尿病的前期，并且经常在心血管疾病(CVD)之前。其特征在于胰岛素抵抗以及腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压和低的高密度脂蛋白(HDL)以及高的极低密度脂蛋白(VLDL)/甘油三酯血浆胆固醇水平。在医学领域，似乎存在以下共识：术语代谢综合征对于CVD和2型糖尿病的多个代谢风险因素的存在状况为可接受的。与没有代谢综合征的肥胖个体相比，患有代谢综合征的患者在接下来的5至10年具有患上CVD的双倍风险。另外，代谢综合征使2型糖尿病的风险增加5倍。可以通过下述5个风险因素中的任何3个的存在于临床上诊断代谢综合征：增大的腰围、升高的甘油三酯、降低的HDL-C、升高的血压和升高的空腹血糖(Alberti等人.2009.Circulation120:1640-1645)。

随着发达国家有越来越多的肥胖症，肝脏脂肪变性或脂肪肝的患病率增加。估计～1/3的美国人口为肥胖的(BMI>30)，以及～40％患有2型糖尿病或前期糖尿病(http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf)。响应于负担过重的脂肪组织，人类肝脏尝试作为甘油三酯(TG)的储存库进行补偿。这导致非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的流行病，其中在美国的患病率高达30％。肝脏中过多的脂肪与包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化在内的器官病理学相关，其可能导致肝功能衰竭。

非酒精性肝脏脂肪变性通常见于患有代谢综合征的肥胖对象中。最近的研究已证明肝脏脂肪变性与胰岛素抵抗之间的强关联性。与胰岛素抵抗相关的其它代谢异常如异常的葡萄糖耐量、高甘油三酯血症和低水平的高密度脂蛋白胆固醇的患病率在患有NAFLD的对象中也是高的。二甲双胍被认为是胰岛素抵抗和2型糖尿病控制中的一线治疗。二甲双胍经常与对饮食和生活方式变化的改变组合用于降低空腹高血糖和餐后高血糖。二甲双胍也可以降低甘油三酯水平，并且也与适度的体重减轻相关。

在服用二甲双胍的患者中不良反应为频繁的。最显著的为胃肠道副作用，如厌食、恶心、呕吐、腹部不适和腹泻。口服二甲双胍的多达20％的患者会经历这些副作用之一。然而，作用为剂量相关的，多达5％的患者会由于副作用而中止治疗。服用二甲双胍的77％的患者也会患有维生素B12缺乏症。维生素B12缺乏症与周围神经病变相关(2型糖尿病中的常见发现)。目前，用二甲双胍治疗这些对象中的胰岛素抵抗将发病率和死亡率降低约30％。