[发明专利]用于使用68GA放射性标记的含金属抑制剂的试剂盒

说明书

本发明涉及一种使用镓‑68放射性标记靶向剂的试剂盒。本发明还涉及所述试剂盒用于放射性标记靶向剂的用途、使用所述试剂盒用镓‑68放射性标记靶向剂的方法、所述试剂盒和制备方法。

技术领域

本发明涉及用于进行放射性标记的试剂盒。

背景技术

近年来，公布和呈现了一些非常令人感兴趣的基于用于通过PET体内成像的镓-68放射性标记分子的临床结果。这些放射性示踪剂通常通过螯合剂与靶向剂(通常为DOTA官能化的靶向剂)的组装来制备，分别地允许与金属放射性同位素或放射性金属的反应和放射性示踪剂的生物/代谢活性。然而，由于镓-68的短半衰期(68分钟)，基于该放射性同位素的放射性示踪剂，即放射性标记的螯合物官能化的靶向剂(chelate-functionalizedtargeting agent)，不适合用于长距离分布，并且需要在现场生产和合适的生产设备，如自动合成器，用于放射性标记过程，使其难以广泛用于常规核医学。

利用镓-68的标记反应通过在合适的反应介质中，通常在缓冲液介质中，将放射性金属与合适的螯合剂螯合来进行，以便确保螯合反应和镓溶解度两者的最适pH。

镓-68本身获得自发生器。所述发生器是使用回旋加速器或放射性同位素的每日递送的原位产生的替代方案。该系统最初是为锝-99开发的。该原理基于包含在发生器中的长半衰期的母体元素(或者非放射性元素，如锗-68)与为由母体元素分解所产生的短半衰期元素的子元素之间的放射化学分离。该子体回收有良好的放射化学纯度和放射性核素特性(即，没有来自其它放射性核素或其他放射性化学杂质的污染)和良好的化学纯度(低金属离子含量)。这种分离通过两种元素(母体和子体)的不同化学性质而成为可能。

锗-68/镓-68发生器的特性可以汇总如下：

-在酸性溶液(0.05M-5M的HCl，由发生器的制造商指定)中获得洗脱液

-洗脱液包含锌-68，由锗-68的制造过程和镓-68的分解产生，自发生器最近一次洗脱后其浓度以逝去时间为函数连续地增加。实际上，该锌-68积聚在发生器中。由于该锌-68参加针对用于放射性标记的螯合反应的与镓-68的直接竞争，这对于放射性标记的性能可以是不利的。

-洗脱液进一步包含(“穿透”)释放自发生器的锗-68。

-洗脱液还包含从发生器柱、管的固相提取的各种金属，而且由用于洗脱的HCl携带：

-μg/ml(Microg/ml)水平：Fe(III)、Zn(II)、Al(III)

-pg/L(Picog/L)水平：Mn(II)、Pb(II)、Ti(IV)、Cr(III)、Ni(II)(Sn(IV))

螯合反应的效率取决于合适的pH，以及取决于在螯合反应过程中上述的金属杂质与镓-68可能的竞争。此外，普遍接受的是，对于最普遍使用的镓-68类放射性示踪剂，热量促进螯合反应。

在现有的技术水平，通常通过洗脱液的预标记纯化或分馏减少与镓-68竞争的金属离子的存在(如在WO 2010/092114中描述的)。然而，这些额外的步骤表示从浪费的时间或工艺本身得到的放射能力的损失。这些损失可以达到总放射能力的30％，分别地，由于衰减的10％以及来自预纯化过程本身的20％。

为了获得具有满足药物说明书的放射化学纯度(90％的放射化学纯度)的放射性示踪剂，通常镓-68的部分螯合的可能性要求最终的后标记纯化。这些步骤还表示可以上升到由浪费的时间或工艺本身得到的高达10％的额外的活性损失。

根据已知的工艺，在放射性标记结尾时，可以添加具有对镓-68特异亲和性的多价螯合剂(sequestering agent)以螯合同位素的非反应部分。随后将由多价螯合剂和非反应的镓-68形成的该络合物(复合物，complex)摈弃，以便在放射性标记之后达到更好的放射化学纯度。