[发明专利]具有高的负载物与表面活性剂比率的剥离了表面活性剂的胶束组合物

说明书

本发明提供了与负载疏水剂的胶束相关的组合物和方法。所述胶束包含表面活性剂(例如泊洛沙姆)并且具有掺入其中的疏水剂。所述组合物基本上不含与胶束不相关的表面活性剂。所述组合物能够实现高疏水剂:表面活性剂摩尔比。所述组合物可用于药物递送和成像应用。

关于联邦赞助研究的声明

本发明是在由国家卫生研究院授予的批准文号5DP5OD017898的政府支持下进行的。政府对本发明具有一定权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年7月2日提交的申请号为62/020,249的美国临时专利申请、以及 2014年7月2日提交的申请号为62/020,233的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文中。

背景技术

用于在生物系统内运输的疏水性分子的包封或螯合已成为广泛关注和研究的主题。疏水性药物包含相当大比例的目前使用的所有药物化合物。这些药物在水中的溶解度有限。对于需要精确给药的应用，口服递送可导致可变的生物利用度。在一些情况下，肠胃外给药是优选的途径。在一些情况下，通过改变溶液pH或通过添加适当的盐类来可以将疏水性药物弄成水溶液。在其它情况下，少量的增溶赋形剂如糊精或脂质是足够的。然而，对于仍更难溶解的许多化合物，需要其它赋形剂策略。这些通常涉及由表面活性剂和非水溶剂形成的制剂。非离子表面活性剂如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨酯-80，通常用于母方(parental formulation)，但可能诱导包括过敏性超敏反应和神经毒性的不利副作用。非水溶剂具有引起溶血的可能性，并且在油的情况下具有引起肺微栓塞的可能性。对于可注射制剂，优选中性pH、等渗的水溶液。绕过这些问题的新药物递送系统有产生下一代制剂的可能，并且已经逐渐向临床开放。然而，迄今为止，描述的许多药物递送系统本身由相对大量的赋形剂形成，其本身可能携带副作用以及未知的长期安全性特点。因此，与表面活性剂溶液相比，当前纳米颗粒递送系统的药物与赋形剂的质量比或摩尔比可能不会明显更佳，并且通常为接近 1:10的质量比(药物:赋形剂)。由于制剂复杂性和低药物负载能力，替代药物递送系统的临床应用受到限制。

疏水性分子也常用作成像剂。胃肠道的成像用于诊断中。然而，基于X射线辐射、磁共振和超声的用药程式受到了在安全性、可达性或缺乏足够的对比度方面的限制。例如，使用现有方法，动态肠道过程的功能性肠成像是不切实际的。

发明内容

本公开基于我们的观察，当疏水剂与表面活性剂(如嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆，例如可以由商品名获得的那些))接触时，疏水剂自组装成胶束，并且低温处理能够除去大部分或全部的泊洛沙姆，从而得到其中所有或基本上所有剩余的泊洛沙姆分子存在于剥离了表面活性剂的负载疏水剂的胶束中的组合物。这允许胶束组合物具有高疏水剂浓度和高疏水剂-表面活性剂摩尔比。

基于我们的研究，本公开提供了与已经剥离了表面活性剂的胶束制剂相关的组合物和方法，所述表面活性剂不是负载疏水剂的胶束的一部分。疏水剂在本文中也称为疏水性负载物。在所述组合物中，基本上所有的表面活性剂(例如泊洛沙姆)存在于胶束中，并且存在很少或不存在游离的表面活性剂。本公开还提供了制备所述组合物的方法和使用所述组合物的方法。

疏水剂可以是期望在生物系统中运输的任意疏水性分子。例如，疏水剂可以被递送到期望的位点(用于在位点释放)，也可以在没有释放的情况下(例如当用于成像目的时)被运输通过位点。在一个实施方案中，疏水剂是药物。在一个实施方案中，疏水剂是光学成像造影剂。在各种实施方案中，组合物包含负载疏水药物的胶束和/或负载疏水光学造影染料的胶束，基本上由负载疏水药物的胶束和/或负载疏水光学造影染料的胶束组成，或由负载疏水药物的胶束和/或负载疏水光学造影染料的胶束组成。

低温处理导致去除了基本上所有未缔合的泊洛沙姆(当温度降低时泊洛沙姆与负载疏水剂的胶束不缔合)。例如，去除85％以上、90％以上、99％以上或99.9％以上的起始表面活性剂。剩余的泊洛沙姆存在于胶束中。