[发明专利]环肌酸及其类似物的合成

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备应用于治疗肌酸转运蛋白缺乏的环肌酸和相关环状肌酸类似物的化学方法。

以下引用或依托的所有文献通过引用明确并入本文。

背景技术

环肌酸((2-亚氨基咪唑啉-1-基)乙酸)用于治疗肌酸转运蛋白缺陷。在该基因疾病中，突变影响肌酸转运蛋白，从而阻止肌酸穿越血脑屏障(BBB)，导致脑中该重要氨基酸的缺乏。肌酸是一种极性小分子且需要主动转运以穿越BBB。相反，环肌酸由于其两个额外的亚甲基而更为亲脂，且能够通过被动扩散穿越BBB，因此用作肌酸替代物。

首先在Rowley，G.L.；Greenleaf，A.L.；Kenyon，G.L.J.Am.Chem.Soc.1971，93，5542-5551中报道了环肌酸的合成。随后在WO2006/073923中描述了使用药学上可接受酸的环肌酸盐的合成和表征。环肌酸的Rowley合成起始自N-羧甲基-1,2-乙二胺的钠盐。将该中间体维持在溶液中并与溴化氰的甲醇溶液反应以提供粗产物，通过过滤将其从反应混合物中分离。进行最终的从水中重结晶以提供纯化产物。

然而，Rowley合成受限于低的总产率。此外，在规模化生产中使用溴化氰(一种高毒性以及反应性化合物)需要严格的工艺控制。更具体地，溴化氰是一种具有显著蒸汽压的低熔点固体(mp＝50-53℃，bp＝61-62℃)，并具有吸入、皮肤暴露和口服毒性。事实上，2.5μg/mL的血浆水平在小鼠中引起抽搐和死亡。

因此，在本领域中存在对于具有更低毒性并以更高产率提供产物以及具有更低商业成本的环肌酸及其类似物的新合成方法的需求。

发明概述

本发明涉及用于制备式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(II)化合物：

与式(III)化合物：

反应的步骤，其中：

Y是CH₂CO₂H、CH₂CONR₁R₂或CH₂CO₂R₁；

R₁、R₂各自独立地是氢、低级烷基、C₇-C₁₂烷基或低级环烷基；且

n是1、2、3、4或5。

发明详述

本发明涉及以更高的总产率和改善的安全性制备环肌酸和其它环状肌酸类似物的改善的合成方法。氰胺是易于获得的化学商品，且毒性显著低于溴化氰。

以下随附说明中描述了本发明的细节。虽然描述了示例性的方法和材料，但在实践或测试本发明时可使用与本文所述那些相似或等同的方法和材料。本发明的其它特征、目标和优点将通过说明书和权利要求书体现出来。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确指出，否则单数形式也包括复数。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。

本发明中使用以下定义：

本公开中使用的冠词“一”和“一个”(“a”和“an”)是指一个或多于一个(即，至少一个)的冠词语法对象。举例来说，“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。

除非另有说明，否则在本公开中使用术语“和/或”表示“和”或者“或”。

“低级烷基”或“C₁-C₆烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。低级烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基。

“C₇-C₁₂烷基”是指包含7-12个碳原子的直链或支链饱和烃。

术语“环烷基”是指包含3-6个碳原子的环状烃。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

应当理解，低级烷基、C₇-C₁₂烷基或环烷基上的任意可取代氢可独立地被一个或多个取代基(例如1个、2个或3个取代基)所取代。取代基的实例包括但不限于，卤素、C₁-C₃烷基、羟基、烷氧基、氧代和氰基。